中国感染与化疗杂志２０１５年９月２０日第１５卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ．２０１５，Ｖｏ１．１ ５，Ｎｏ．５ ５０１ ・综述・ 抗真菌药物与Ｔｏｌｌ样受体在固有免疫应答中的作用 吴婷， 王敏， 苏欣，施 毅 文章编号：１００９ ７７（）８（２０１５）０５—０５０１—０４ 关键词：抗真菌药物；Ｔｏｌｌ样受体 真菌感染；免疫应答 中图分类号：Ｒ９７８．５ 文献标志码：Ａ Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ ａｎｄ Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｉｎｇ。ＷＡＮＧ Ｍｉｎ，ＳＵ Ｘｉｎ，ＳＨＩ Ｙｉ． （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏ｝Ｎａｎ３ ｉｎｇ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｃｏｍｍａｎｄ，Ｎａｎｊ ｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ ｏ｛Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎ ｉｎｇ ２１０００２，Ｃ ｉｎａ） 近年来免疫抑制人群逐渐增加，真菌已成为此 类人群罹患感染性疾病最主要的病原体。随着全球 真菌感染发病率的增加，致死率高，对真菌感染疾病 认识不足、诊断困难、抗真菌药物疗效有限且已出现 耐药的现状都是临床工作中面临的困难，因此急需 开拓新的治疗方向以应对真菌感染ｌ１］。抗真菌药物 除了对真菌的直接杀灭作用外，还可以通过激活机 体固有免疫应答而抵御真菌感染。故本文围绕广谱 素的患者而言真菌感染仍是医院获得性感染的第４ 大病原体 。 １．２抗真菌药物 两性霉素Ｂ是多烯类抗真菌药物，选择作用于真 菌细胞膜上的麦角固醇，在膜上形成微孔，使细胞内 Ｋ 、核苷酸、氨基酸等物质外渗，无用物质或有毒物 质渗入而致真菌死亡。两性霉素抗菌谱广，作用于念 珠菌、隐球菌、毛霉、曲霉等引起的系统性感染，是重 症真菌感染治疗的基石＿６］。脱氧胆盐两性霉素Ｂ （ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ ＡｍＢ）是两性霉素Ｂ的常规剂型，脂质 体两性霉素Ｂ（１ｉｐｏｓｏｍａｌ ＡｍＢ）剂型易于吸收［５］。棘 白菌素类是新型抗真菌药物，能抑制１，３－ 葡聚糖合 成酶而抑制真菌细胞壁１，３一 葡聚糖合成，从而破坏 真菌细胞壁结构致真菌破裂死亡［ 。１，３一 葡聚糖不 仅是细胞壁结构，也是Ｃ型凝集素受体家族（＠ｔｙｐｅ 抗真菌药物对固有免疫应答的影响，尤其是抗真菌 药物与Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）在 触发固有免疫应答间的关系作一综述。 １真菌与抗真菌药物 １．１真菌感染现状 自然界中约存在１５０万种真菌，其中仅１５０～ ４００种能感染人类＿２］。免疫抑制人群可发生从浅表 至深部直至一系列机会性真菌感染。在地方性真菌 ｌｅｃｔｉｎｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＣＬＲ）中树突状细胞相关性Ｃ型植 物血凝素１（Ｄｅｃｔｉｎ－Ｉ）的配体，刺激宿主细胞ＴＬＲ、 ＣＬＲ这类固有免疫受体，触发免疫应答ｌ８］。棘白菌素 类也能激活吞噬作用和促炎应答，其抗菌谱覆盖念珠 菌、曲霉、肺孢菌等＿７］。类可用于系统性真菌感 染，包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑。其 能抑制羊毛甾醇１４ 去甲基化酶素Ｐ４５０酶这一细胞 色素Ｐ４５０蛋白超家族一员，从而抑制真菌细胞膜麦 角固醇生物合成［ 。具有口服吸收特性的类可 病流行的发展中国家，免疫抑制和免疫健全人群都 可罹患真菌感染＿３］。在所有侵袭性真菌感染 （ｉｎｖａｓｉｖｅ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ＩＦＩ）中，念珠菌是最主 要的病原体，占７０ ～９０ Ｖ００，其次是曲霉，占１０ ～２０ ，第３位是隐球菌ｌ＿４］。ＩＦＩ具有高患病率和 病死率，即使抗真菌治疗能带来获益，但对有危险因 基金项目：国家自然科学基金（８１２７００６４），南京军区医药卫生科研 基金（１２ＭＡ０８２）。 用于治疗轻症或重症真菌感染，如氟康唑治疗念珠菌 阴道炎，伏立康唑治疗曲霉感染。 ２抗真菌药物与固有免疫关系 众所周知，微生物与抗菌药物、微生物与免疫系 作者单位：南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院呼吸与危 重症学科，南京２１０００２。 作者简介：吴婷（１９８７一），女，博士研究生，主要从事肺部感染研究。 通信作者：施毅，Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｈｉｙｉ５６＠１２６．ｃｏｒｎ。 ５０２ 中国感染与化疗杂志２０１５年９月２０日第１５卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｓｅ ｅｍ ｅｒ・２０ １： ｏｌ＿１５．『！！ 统之间存在直接作用，此外，抗菌药物对免疫系统也 起直接调节作用，可表现在调节吞噬作用、趋化作 用、内毒素释放、细胞因子产生、免疫抑制后造血干 细胞恢复、增强或抑制细胞凋亡等方面。如抗菌药 物的代表喹诺酮类和大环内酯类即具有多种免疫调 节作用。 固有免疫是抵抗肺部真菌感染的第一道防线， 抗真菌药物能协同宿主吞噬细胞共同抵抗感染组织 中的微生物＿＿１。］，在体内、体外实验中都表现出与效 应细胞的协同作用［４］。在无真菌感染条件下，单纯 给予两性霉素Ｂ刺激人原代单核细胞、ＴＨＰ一１细 胞、ＨＥＫ２９３细胞可生成炎性因子ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－Ｉ￣、 ＩＬ－６和ＩＬ＿８，细胞因子单核细胞趋化蛋白（ＭＣＰ一 １）、巨噬细胞炎性蛋白（ＭＩＰ－Ｉ￣）和ＩＬ－８，前列腺素 （ＰＧ）和一氧化氮（ＮＯ）［”］。确诊或拟诊真菌感染 的粒细胞缺乏患者，持续３ ｄ给予两性霉素Ｂ后其 血清中ＴＮＦ－￣、ＩＬ－６、ＩＬ一１一ＲＡ增多ｌ１ 。上述结果 提示两性霉素Ｂ可激活固有免疫反应，刺激多种细 胞因子、炎性因子产生。早在２０世纪９０年代， Ｇａｒｃｈａ等［１ ］证实唑类药物与小鼠巨噬细胞、人中性 粒细胞、单核细胞和单核细胞源的巨噬细胞协同杀 灭真菌；Ｖａｎ ｔ ｗｏｕｔ等＿ｌ１ ］证实两性霉素Ｂ、氟康唑、 伊曲康唑能抑制巨噬细胞内念珠菌的芽管萌发； Ｒｏｉｌｉｄｅｓ等｜１ ］证实两性霉素Ｂ、氟胞嘧啶、酮康唑、 氟康唑、Ｓｃｈ－３９３０４（类）、西洛芬净（ＬＹ１２１０１９） ６种抗真菌药物在体外中性粒细胞应对念珠菌感染 中起免疫调节作用。近期，陆续有报道新型抗真菌 药物唑类和棘白菌素类的免疫调节作用Ｅｌ６ １７］。Ｃｈｏｉ 等¨１ 证实抗菌药物（莫西沙星）和抗真菌药物可调 节免疫，抗真菌药物在体外应对烟曲霉感染的免疫 应答时可发挥免疫调节作用。 三类抗真菌药物在杀灭真菌的同时与固有免疫 系统协同作用，增强机体固有免疫系统对入侵病原 体的抵御。ＴＬＲ类模式识别受体是这一过程中最 重要的成分。ＴＬＲ在有免疫功能的组织及与外界 环境相交通的呼吸道、胃肠道上都有表达，在免疫系 统应对病原体入侵时识别病原体。人类已发现１０ 种ＴＬＲ（ＴＬＲ１￣ＴＬＲ１０），可识别病原体表面的病 原相关模式分子（ｐａｔｈｏｇｅｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰ）或者危险相关模式分子（ｄａｎｇｅｒ— ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＤＡＭＰ）［１８３。ＴＬＲ１ 识别的ＰＡＭＰ是革兰阳性菌；ＴＬＲ２识别多种细 菌、真菌、病毒和特定的内源性结构；ＴＬＲ４识别革 兰阴性菌的脂多糖；ＴＬＲ９在多种免疫细胞如树突 状细胞、Ｂ淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞上表 达，识别ＤＮＡ中非甲基化胞嘧啶核苷酸一鸟嘌呤核 苷酸（ＣｐＧ）序列 鸺］。 ３抗真菌药物与ｒｒＬＲ ３．１两性霉素Ｂ和ＴＬＲ 由于两性霉素Ｂ是革兰阳性细菌链霉菌的产 物，因此推测固有免疫细胞可通过ＴＬＲｓ识别两性 霉素Ｂ。两性霉素Ｂ可刺激ＴＩ Ｒ１、ＴＩ Ｒ２和 ＴＬＲ４。Ｓａｕ等［ ］研究发现ＴＬＲ２和ＣＤ１４受体对 炎性因子ＴＮＦ＿ａ和ＩＬ－８的释放起重要作用；ＴＬＲ２ 也对ＩＬ－Ｉ［￣的释放起作用。在无真菌感染情况下， ＴＬＲ２／小鼠的腹膜巨噬细胞（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ＰＭ）给予两性霉素Ｂ刺激后不能产 生ＴＮＦ－ａ、ＩＬ一１ｌ３和ＩＩ 一８，而野生型小鼠经两性霉素 Ｂ刺激后上述炎性因子生成增加。给ＴＬＲ４突变的 Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ（ＴＬＲ４ ）小鼠ＰＭ以两性霉素Ｂ刺激， ＴＮＦ－ 生成受到抑制，但此现象仅在高剂量两性霉 素Ｂ（４ ｍｇ／Ｌ）给药组时出现。ＴＬＲ应对两性霉素 Ｂ刺激的反应受ＣＤ１４影响，即两性霉素Ｂ刺激 ＣＤ１４√ 小鼠ＰＭ，ＣＤ４ 细胞不能产生ＴＮＦ＿ｄ，但 Ｉｌ，１ｊ３生成不受此影响。上述现象均由脱氧胆盐两 性霉素Ｂ触发，脂质体两性霉素Ｂ不能刺激ＰＭ细 胞因子的生成。原因系脂质体两性霉素Ｂ中两性 霉素Ｂ被包裹在脂质体结构中，游离的、非脂质体 形式两性霉素Ｂ浓度低，不能有效刺激ＴＩ Ｒ２／ ＣＤ１４和其他受体¨１ 。 两性霉素Ｂ对ＴＬＲ１的作用由Ｒａｚｏｎａｂｌｅ等ｌ１妇 证实。抗人ＴＬＲ１单克隆抗体（ａｎｔｉ—ｈｕｍａｎ ＴＬＲ１ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ａｎｔｉ－ＴＬＲ１ ＭＡｂ）处理ＴＨＩ７ １细 胞后，给予两性霉素Ｂ刺激后ＩＬ６、ＩＤ８、１、ＮＦ＿ａ生成 都较对照组减少；予ＴＬＲ２一ＴＬＲ１配体Ｐａｍ－３一Ｃｙｓ （ｔｒｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ ｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｅ）刺激，ＩＬ－８生成减 少；予ＴＬＲ２配体肽聚糖（ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ，ＰＮＧ）刺激， 则对Ｉ ８产生无影响。ＴＨＰ－１细胞经ａｎｔｉ—ＴＬＲ２ ＭＡｂ处理后，再给予两性霉素Ｂ后，ＩＩ，８的生成抑制 作用弱于经ａｎｔｉ－ＴＬＲ１ ＭＡｂ处理组；若此时加入 ａｎｔ．ｉ－ＴＬＲ１ ＭＡｂ，则ＩＬ－８的生成明显抑制。综上，结 合Ｓａｕ等ｌ＿１９］的研究表明ＴＬＲ１参与到ＴＬＲ２介导的 两性霉素Ｂ对细胞的激活作用。 Ｂｅｌｌｏｃｃｈｉｏ等ｌ２ｏ］证实人和小鼠中性粒细胞分别 经脱氧胆盐两性霉素Ｂ或脂质体两性霉素Ｂ处理 后再予曲霉感染，致ＴＬＲ２和ＴＬＲ４表达上调。曲 霉分生孢子和菌丝均能诱导ＴＬＲ２增加，但仅菌丝 中国感染与化疗杂志２０１５年９月２０日第１５卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ．２０１５，Ｖｏ１．１５，Ｎｏ．５ ５０３ 诱导ＴＬＲ４增加。两性霉素Ｂ不同剂型对中性粒 细胞上ＴＬＲ信号通路的激活有选择性：脱氧胆盐 两性霉素Ｂ优先激活ＴＬＲ２信号通路，增加ＴＬＲ２ 和促炎因子ＴＮ ａ；脂质体两性霉素Ｂ优先激活 ＴＬＲ４信号通路，增加ＴＬＲ４和抑炎因子ＩＬ一１０，减 少ＴＮＦ＿ａ的产生。对于ＴＬＲ４ 小鼠，脂质体两性 霉素Ｂ则起到脱氧胆盐两性霉素Ｂ的作用，刺激 ＴＮＦ＿０【产生［ 。Ｍａｔｓｕｏ等［２１］用ＲＡＷ２６４．７ ｃｅｌｌｓ 单核细胞系证明两性霉素Ｂ磷酸化ＮＦ＿ＩｃＢ的ｐ６５ （ＲｅｌＡ），通过ＴＬＲ２和ＮＦ—ｆｃＢ调节促炎因子产生。 Ｓａｌｖｅｎｍｏｓｅｒ等ｌ２ ］予两性霉素Ｂ处理人中性粒 细胞后再感染烟曲霉，仅ＴＬＲ９表达上调。原因考 虑是烟曲霉未甲基化的ＣｐＧ ＤＮＡ是ＴＬＲ９的天然 配体，由Ｒａｍｉｒｅｚ—Ｏｒｔｉｚ等 。 用如下实验证实：对小 鼠骨髓来源树突状细胞（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，ＢＭＤＣｓ）和人浆细胞样树突状细胞 （ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ，ｐＤＣ）分别给予烟曲霉 ＤＮＡ或富含ＣｐＧ的烟曲霉基因序列合成物，都能 刺激ＴＮＦ＿Ｑ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＮＦ＿７生成；ＴＬＲ９ 的小鼠 ＢＤＭＣｓ生成ＴＮＦ＿ａ减少。综上表明ＴＬＲ９识别烟 曲霉ＤＮＡ，促进炎性反应因子分泌，调节免疫应答。 ２棘白菌素类与ＴＬＲ Ｓａｌｖｅｎｍｏｓｅｒ等ｌ２ ］予卡泊芬净处理人中性粒细 胞后再感染烟曲霉、念珠菌，结果示中性粒细胞应对 烟曲霉感染时增加ＴＬＲ２表达，而应对念珠菌感染 时增加ＴＬＲ４和ＴＬＲ９表达。 Ｍｏｒｅｔｔｉ等＿２ ］证实卡泊芬净抗真菌效应与 ＴＬＲ２／Ｄｅｃｔｉｎ－１、Ｄｅｃｔｉｎ－１与ＴＬＲ４、ＴＬＲ９的关系。 不同种系Ｄｅｃｔｉｎ－１＿／一小鼠侵袭性曲霉病（ｉｎｖａｓｉｖｅ ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ，ＩＡ）模型给予低浓度（０．１ ｍｇ／ｋｇ）卡 泊芬净后，疗效与遗传背景相关：Ｄｅｃｔｉｎ－１＿／＿Ｃ５７ＢＬ／ ６小鼠经卡泊芬净治疗后真菌生长受限、炎性反应 细胞招募减少，但疗效不及野生组小鼠；而Ｄｅｃｔｉｎ－ １ ＢＡＬＢ／ｃ小鼠却无此作用。免疫完整、环磷酰胺 诱导、骨髓移植３种ＩＡ小鼠模型中，卡泊芬净的抗 真菌疗效表现出“矛盾现象”（ｔｈｅ Ｅａｇｌｅ ｅｆｆｅｃｔ）：低 浓度（０．１ ｍｇ／ｋｇ）时抑制真菌生长，减少炎性反应 细胞招募；而高浓度时（５ ｍｇ／ｋｇ）则不能抑制真菌 生长，增加炎性反应细胞招募。但在Ｄｅｃｔｉｎ－１ 的２ 种种系小鼠中及ＴＬＲ２ 的Ｃ５７ＢＬ／６小鼠ＩＡ模型 中卡泊芬净的“矛盾现象”消失，即低浓度时不能抑 制真菌生长，高浓度反而抑制真菌生长。综上表明 卡泊芬净抗真菌作用依赖ＴＬＲ２／Ｄｅｃｔｉｎ一１。在 ＴＬＲ４ 、ＴＬＲ９ Ｃ５７ＢＬ／６小鼠ＩＡ模型中，ＴＩ Ｒ４＿，一 小鼠卡泊芬净的“矛盾现象”也消失，表明ＴＬＲ４部 分参与卡泊芬净ＴＬＲ２／Ｄｅｃｔｉｎ １依赖的保护作用； 对于ＴＬＲ９。¨小鼠，低浓度和高浓度卡泊芬净治疗， 均抑制真菌生长、减少炎性反应细胞招募，表明 ＴＬＲ９抑制卡泊芬净的抗曲霉作用＿２ 。 Ｍｏｒｅｔｔｉ等＿２ ］证实米卡芬净治疗小鼠ＩＡ时 １、ＮＦ＿ａ减少，ＩＬ－１０增加，具有免疫调节作用。ＩＬ－１０ 小鼠ＩＡ模型分别给予１ ｍｇ／ｋｇ和１０ ｍｇ／ｋｇ米卡芬 净，２种浓度下肺组织菌落负荷均降低，但播散到脑 组织的菌落负荷增加，病理炎性反应加重，中性粒细 胞招募增加、促炎因子ＴＮＦ－￣和ＩＬ－１７增多，说明米 卡芬净的抗炎作用需ＩＬ－１０参与。在Ｄｅｃｔｉｎ－１＿，、 ，ｒＩ ２ 、 ３ 、ＴＬＲ４ 、，ｒＩＲ 、Ｍｙｉ３８８ （Ｄｅｃｔｉｒｖｌ、 ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ９的下游蛋白）及ＴＲＩＦ （ＴＬＲ３、 ＴＬＲ４的下游蛋白）的小鼠ＩＡ模型分别给予１ ｍｇ／ｋｇ 和１０ ｍｇ／ｋｇ米卡芬净治疗，疗效有差异：ＴＬＲ２ 小 鼠在２种剂量下疗效与野生组相比差异无统计学意 义；在野生组中，１ ｍｇ／ｋｇ米卡芬净的疗效与未治疗 组无差别，１０ ｍｇ／ｋｇ米卡芬净能降低菌落负荷，减轻 组织炎性反应，但在Ｄｅｃｔｉｎ－１ 、ＴＬＲ２ 、ＴＬＲ３ 、 ＴＲＩＦ／－小鼠中该作用消失；２种剂量都使Ｄｅｃｔｉｎ－１ 、 ＴＲＩＦ 小鼠肺部菌落增加，组织炎性反应加重；仅１０ ｍｇ／ｋｇ剂量使ＴＩ￣Ｒ３√小鼠疗效恶化。上述结果表明 低浓度（１ ｍｇ／ｋｇ）米卡芬净激活Ｄｅｃｔｉｎ－１／ＴＲＷ信号 通路，而高浓度（１０ ｍｇ／ｋｇ）米卡芬净需要Ｄｅｃｔｉｎ－Ｉ、 ＴＬＲ２、ＴＬＲ３和ＴＲＩＦ共同参与才能起到保护性作 用。给予ＴＬＲ４－ 、ＴＬＲ９－ 和ＭｙＤ８８ 一小鼠１０ ｍｇ／ｋｇ 治疗，其疗效与野生型相似，表明高浓度卡泊芬净不 依赖上述信号通路。高浓度米卡芬净的抗真菌作用 也体现在炎性反应因子的表达上，１０ ｍｇ／ｋｇ治疗下 Ｄｅｃｔｉｎ－１ 、ＴＵ ＿／、ＴＬＲ３√、ＴＲＩＦ 小鼠ＩＩ『１０减少， 除ＴＬＲ３√小鼠外，其余小鼠促炎因子腿ａ增加。 而ＴＬＲ４１，、ＴＬＲ９／一和ＭｙＤ８８√一小鼠中ＩＬ－１０和 ＴＮＦ—ａ与野生组无差异。综上，作者认为，ＴＬＲ２／ Ｄｅｃｔｉｎ－１和ＴＬＲ３／ＴＲＩＦ信号通路参与米卡芬净的 抗炎反应ｌ２引。 ３唑类药物与ＴＬＲ 有限的研究数据表明唑类药物也触发ＴＬＲ介 导的免疫应答。Ｓａｌｖｅｎｍｏｓｅｒ等 。 予伏立康唑预处 理人中性粒细胞后感染烟曲霉致ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、 ＴＬＲ９表达上调。Ｓｉｍｉｔｓｏｐｏｕｌｏｕ等ｍ 研究表明 ＴＨＰ－Ｉ单核细胞予烟曲霉及伏立康唑处理，均可诱 ５０４ 中国感染与化疗杂志２０１５年９月２０日第１５卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ・２０１５， ０ｌ＿ ！， ！：！ ２００５，４９（４）：１６１７—１６２１． 发不同程度的抗真菌应答：单独给予烟曲霉菌丝或 伏立康唑都可致ＴＨＰ一１细胞ＴＩ Ｒ２和ＴＮＦ－ａ表达 ｎｇ Ｍ，Ｋｌｉｃｈｅ Ｋ（），Ｈｅｅｒ Ｓｏｎｄｅｒｈｏｆｆ ＡＨ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ［１２］ Ａｒｎｉｒｅｌａｔｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ 增加，且伏立康唑单独作用效果强于烟曲霉菌丝单 独作用；二者共同刺激ＴＨＰ－１时ＴＬＲ２和ＴＮＦ－￣增 ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ｍｙｃｏｓｅｓ，１９９５。 ３８（１１－１２）：４５９—４６５． 加最明显。然而，无论是烟曲霉菌丝或伏立康唑单独 或联合应用都不能增加ＴＬＲ４表达。此外，伏立康唑 单独刺激ＴＨＰ＿１细胞致ＮＦ－出核移位增多，强于烟 Ｅ，Ｓｔｅｖｅｎ ＤＡ．Ｓｙｎｅｒｇｙ ｏｆ ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ ［１３］ Ｇａｒｃｈａ ＵＫ，Ｂｒｕｍｍｅｒ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｏｒ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｄｉｒｉｖｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｆｏｒ ｈｉｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，１９９６：１７４（４）： ８８９ ８９０． 曲霉菌丝的单独作用；但同时给予伏立康唑和烟曲霉 菌丝致Ｎ 出核移位量最多［１ 。综上，该研究证实 Ｗｏｕｔ ＪＷ，Ｍｅｙｎａａｒ Ｉ，Ｉ ｉｎｄｅ １，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ［１４］ Ｖａｎ ｔａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ，ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ ａｎｄ ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ ｏｎ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ａｎｄ ｇｅｒｍ ｔｕｂｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ 伏立康唑激活ＴＬＲ２信号通路、ＴＮＦ－ａ和ＮＦ－ｄＢ，在 应对烟曲霉感染时通过免疫调节进而增强应答效力。 ４结语 两性霉素Ｂ、棘白菌素类、唑类药物三类抗真菌 药物的作用机制早已证实，但其通过触发ＴＬＲ及 其信号通路，以协同作用的方式增强固有免疫应答、 共同清除真菌感染的作用机制为抗真菌药物的免疫 治疗提供新的思路，但目前尚缺乏临床转化研究。 本文综述了抗真菌药物在体内、体外实验中对固有 免疫调节作用的研究进展，对于今后探索抗真菌药 物的免疫治疗提供一定依据。 参考文献 ［Ｉ］Ｐｆａｌｌｅｒ ＭＡ． Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ，２０１２，１２５（１ Ｓｕｐｐ１）：ｓ３一ｓ１３． ［２］Ｈｕｂｅ Ｒ Ｆｕｎｇａｌ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｈｏｓｔ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，１２（４）：３４７—３７９． ［３］Ｂｒｏｗｎ ＧＤ，Ｄｅｎｎｉｎｇ Ｄｗ，Ｌｅｖｉｔｚ ＳＭ．Ｔａｃｋｌｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｆ Ｊ ｆ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３６（６０８２）：６４７． ［４］Ｓｔｅｖｅｎｓ ＤＡ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，１９９８，２６（６）：１２６６ １２６９． ｒ ５］Ｍｉｈｕ ＭＲ，Ｐａｔｔａｂｈｉ Ｒ，Ｎｏｓａｎｃｈｕｋ ＪＤ．Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ ｏｎ ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１４， ５：９９． ［６ ｊ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＧＲ ３ｒｄ，Ｃａｄｅｎａ Ｊ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ＴＦ．Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ，２０（／９，３０（２）：２０３ ２１５． ［７］Ｐｅｒｌｉｎ ＤＳ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ ｃｌａｓｓ ｄｒｕｇｓ ＿ｌＪ］．Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１１，６（４）：４４１—４５７． ［８］Ｂｒｏｗｎ ＧＤ．Ｉ）ｅｃｔｉｎ－１：ａ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｏｎ－ＴＬＲ ｐａｔｔｅｒｎ－ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，６（１）：３３—４３． ［９］Ｚｏｎｉｏｓ ＤＩ，Ｂｅｎｎｅｔｔ ＪＥ．Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ａｚｏｌｅ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ［Ｊ］． Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００８，２９（２）：１９８—２１０． ［１（）］Ｍｏｒｔｏｎ ＣＯ，Ｂｏｕｚａｎｉ Ｍ，Ｌｏｅｆｆｌｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ．ｗｈａｔ ｈａｖｅ ｗｅ １ｅａｒｎｅｄ ａｂｏｕｔ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｈｏｓｔ ｉｍｍｕｎｉｔｙ？［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１ ２，３：４１３． ｒ１ １］Ｒａｚｏｎａｂｌｅ ＲＲ，Ｈｅｎａｕｌｔ Ｍ，Ｌｅｅ ＬＮ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｌｌ— ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １ ａｎｄ ２［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， ＿ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９０，２５（５）：８０３—８１１． ［１５］ Ｒｏｉｌｉｄｅｓ Ｅ，Ｗａｌｓｈ １ ，Ｒｕｂｉｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ［Ｊ］． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９０，３４（２）：１９６—２０１． ［１６］ Ｃｈｏｉ ＪＨ，Ｋｗｏｎ ＥＹ，Ｐａｒｋ ＣＭ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｅｙｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ｃｏｎｉｄｉａ［ｊ］．Ｍｅｄ Ｍｙｃｏｌ，２０ｉ（），４８（５）：７０４—７０９． ［１７］ Ｓｉｍｉｔｓｏｐｏｕｌｏｕ Ｍ， Ｒｏｉｌｉｄｅｓ Ｅ，Ｐａｌｉｏｇｉａｎｎｉ Ｆ，ｅｔ ａ１． Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｉａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ ｏｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ ｗｉｔｈ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００８， ５２（９）：３３０１—３３０６． ［１８］ Ｎｅｗｔｏｎ Ｋ，Ｄｉｘｉｔ ＶＭ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｎｍｍｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ，２０１２，４ （３），ｐｉｉ：ａ００６０４９． ［１９］ Ｓａｕ Ｋ，Ｍａｍｂｕｌａ ＳＳ，Ｉ ａｔｚ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｄｒｕｇ ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｙ ａ Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｎｄ ＣＤ１ ４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（３９）：３７５６１ ３７５６８． ［２（）］ Ｂｅｌｌｏｃｃｈｉｏ Ｓ，Ｇａｚｉａｎｏ Ｒ。Ｂｏｚｚａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｉ ｉｐｏｓｏｍａｌ ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｂｙ ｄｉｖｅｒｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｆｒｏｍ ＴＬＲ一２ ｔｏ ＴＩ Ｒ一４［Ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５，５５（２）：２１ ４— ２２２． ［２１３ Ｍａｔｓｕｏ Ｋ，Ｈｏｔｏｋｅｚａｋａ Ｈ，Ｏｈａｒａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｐｒｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，５０（４）： ３３７—３４７． ［２２］Ｓａｌｖｅｎｍｏｓｅｒ Ｓ，Ｓｅｉｄｌｅｒ ＭＪ，Ｄａｌｐｋｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ，Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ａｎｄ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ｊｗｎｉｇａｔｕｓ ｏｎ ｔｏｌｔ－ｉｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９ ｏｆ ＯＭ－ＣＳｌ？ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ＰＭＮｓ［Ｊ］． ＦＥＭＳ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１０，６０（１）：７４—７７． ［２３］Ｒａｍｉｒｅｚ Ｏｒｔｉｚ ＺＧ，Ｓｐｅｃｈｔ ＣＡ，Ｗａｎｇ ＪＰ，ｅｔ ａ１． Ｆｏｉｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｕｎｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ＣｐＧ ｍｏｔｉｆｓ ｉｎ Ａｓｐｅｒｇ ｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ＤＮＡ［Ｊ］．Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ，２００８，７６（５）：２１２３ ２１３９． ［２４］Ｍｏｒｅｔｔｉ Ｓ，Ｂｏｚｚａ Ｓ，Ｄ Ａｎｇｅｌｏ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１２，５６（８）： ４２６８—４２７６． ｒ２５］Ｍｏｒｅｔｔｉ Ｓ，Ｂｏｚｚａ Ｓ，Ｍａｓｓｉ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ Ｃ，ｅｔ ａ１． Ａｎ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１４，６９（４）： １０６５—１０７４． 收稿日期：２０１４－０９ １０修回日期：２０１４ １２ ３【）
