基于“整体观”探讨中药的研究思维和方法

陆 *茵心,王爱云2,韦忠红二余苏云气张伟伟2(1.南京中医药大学药学院江苏省中药药效与安全性评价重点实验室 南京210023；2.南京中医药大学江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心南京210023)摘 要：中药源于自然，治疗疾病有自身的优势和特点，其作用方式一直是中药研究者们不断研究和探索 的重要内容。本文从中医的“整体观”对中药起效机制进行深入思考，认为中药成分多样可契合生物多靶，而生

物靶标之间的协同作用是中药起效机制的重要补充；此外，中药对情志及肠道菌群稳态的调节作用也不容忽

视，或许可为今后开展中药作用机制的研究提供新的思维和方法关键词：系统观作用机制 受体的杂泛性 生物的遗传协同 中药作用机制doi： 10.11842/wst.2019.01.001 中图分类号:R285 文献标识码：A中医和西医长期以来的争论归根究底其实就是 “整体论”与“还原论”之争。“还原论”关注微观、不断细

变化动态的影响着人体本身，人受到环境改变的“胁

迫”能动地适应并改造所处自然环境，维持着正常的生 命活动。为了适应地球约24小时的自转周期及四季

分科学对象如细胞、分子、基因等。在研究路径上:认

为只有通过认知构成生命的器官、分子及分子机制才 能揭示生命体的全部属性，分割或者分解只是一种科 学程式，我们能够通过部分来探究科学的本质。“整体 论”关注宏观、交叉融合、整体的特性，认为整体具有部 分没有的属性，部分只有在整体中才能得到正确理解

交迭的节气变化.几乎所有生物都拥有一套自主的内 在节律系统以及与之相辅的生物网络调控系统，这种

机体自身整体性和内外环境统一性的思想即中医的整 体观。其实天地万物均是循天道而为，是生物进化的

结果。如人体结构机能为了适应环境变化而进化导致

和认识。对于一个整体，不能对将其分割后的部分进

机体生物受体表现出杂泛性，形成对抗这一改变的复 杂生物网络；同样,植物源中药为了应对微生物、昆虫 等生物胁迫，在植物体内合成并分泌功能性小分子物

行认识和理解。“整体观”是中医学的基本特征，“天人

合一”是中医药诊治疾病的基本思想,两者相互影响， 相互体现。从“整体观”出发，对中药的研究思维和方 法有了一些新的思考：质，从而构成生物防御系统;此外，为了抵御干旱、低 氧、强紫外线、重金属等非生物胁迫，植物源中药产生

1中药成分结构种类复杂多样、契合生物多靶是循天

道而为人体与自然界是密不可分的，人所处自然环境的

大量结构多样的次生代谢产物,构成化学防御。因此， 植物与人同处天地之间，以天地之气生,草木之阴阳偏 盛与人之阴阳偏盛本属同类性质的事物，具有某种联

系,才可相互影响,成为“和谐”的统一体。收稿日期：2018-11-20修回日期：2018-12-20*

国国家自然科学基金资助项目(81673725)：利用“遗传协同致死”模式研究丹参微量弱效多成分的效应倍增机制，负责人：陆茵；国家自然科 学基金资助项目(81573859)：丹参酚酸/丹参酮类对血小板介导肿瘤血行转移的整合效应研究，负责人：王爱云；国家自然科学基金资助项目

(81673648)：基于Warburg效应探究破血药化瘀散结抑制肿瘤转移的分子基础，负责人：陈文星；江苏省高校自然科学研究重大项目 (17KJA36OOO3)：活血化瘀中药对肿瘤转移是促进还是抑制？，负责人：陆茵；江苏省高校自然科学研究重大项目(18KJA360007)：丹参对肿瘤

共患缺血性疾病小鼠的影响及机制探讨，负责人：王爱云* * 通讯作者：陆茵，博士，教授，磚士生导师，主要研究方向：中药药理学〔World Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕2019 第二十一卷第一期★Vol.21No.l中医药治病的原则是“调和阴阳，以平为期”，强调 整体观念,采用辩证论治的方法,以方剂为载体通过药

2.1中药的作用方式可能表现2.1.1单成分多靶调控多环节是中药的重要作用方式

之一中药的单一活性成分成分可以作用于调控机体相

物的偏性调节机体阴阳的偏盛与偏衰，进行综合治 疗。即用“人得天地之全性，草木得天地之偏性”来诠

释中药的起效机制。例如，为了对抗外界的炎热和干 关生理病理过程中的多个环节下，从而发挥整合调控 作用。如姜黄、郁金等中药中的重要药效成分一姜黄

旱，生长在炎热地带的芦荟、仙人掌等植物体内会产生 具有清凉滋润特性的物质,可抑制人体新陈代谢、减缓

素，可靶向转录激活因子3 （Signal Transducer and

脏腑的活动，减慢血液循环等,治疗人体机能亢进而引 起的热证。又如高寒地带的雪莲、人参等植物体内往 往会产生具有温热特性的物质,用以抵抗所处的寒冷 环境，这类物质可用于人体机能衰退而引起虚寒证;而

Activator of Transcription, STAT3 ）凶、细胞淋巴瘤基因-2

（B- cell lymphoma- 2, Bel- 2）汽基质交感分子 1

（Stromal interaction molecule 1, STI Ml）冋等多个靶标协

同促进肿瘤细胞凋亡；又如紫杉醇既可作用于微管蛋

生长在极寒山阴处的附子则性味大辛，大热，有回阳救 白（Tubulin），亦可作用于拓扑异构酶I （Type I

逆,补火助阳，散寒止痛的功效。因此,从植物进化和环境生态的角度可以看出中 药成分结构多样、作用复杂多效是循天道而为之。2成分结构复杂多样及生物受体的杂泛性决定了中

Topoisomerase,Top 1），从不同环节协同发挥抗肿瘤作

用叫2015年Jigang Wang等问筛选岀青蒿素可直接作 用的124种靶蛋白，其中有33种蛋白是可能的抗疟靶

标，青蒿素可与这些靶蛋白直接结合，参与寄生虫的多

种生物过程，包括竣酸代谢过程、细胞生物胺代谢过 程、核昔代谢过程和核糖核昔生物合成过程等,全面阐 述了青蒿素对于不同时期的疟原虫都具有杀伤作用的

药的作用方式是融合协同拮抗的整合调节作用与西药相比，多数中药含有千百种以上的化合物, 成分及结构类型多样复杂，且生物效应温和。正如约 翰・M •巴里在所著《大流感》中提出的“生物系统并非

机制。这种“一药多靶”的现象又称作药物的杂泛性

逻辑的产物，而是由不断进化所致，但是进化却是一个 不太讲究精准的过程。生命个体并不会从头开始逻辑

（Drug promiscuity）|9|o单一成分的化合物可与多个靶

标发生相互作用而引起相同或不同药理作用。药物杂

上的最佳设计来迎合新环境，而只在已经存在的基础

泛性的根源是靶蛋白的杂泛性,蛋白杂泛性是指一种 蛋白能够结合多种配体的性质叫这种由于杂泛性所

上进行一定幅度的调整” “。调节机体的功能状态至平衡（调和）是中药的基本

产生的作用或许是对中药多效的一种重要解释，并为 结构不同的中药有效成分作用于不同靶标协同起效提

作用叫其中，对机体的“双向调节作用”是中药调和 作用的重要体现。如相同剂量同一给药方式的桂枝汤

供了可能。可以将机体异常的功能状态调整趋于正常水平，如能 2.1.2多成分协同增效是中药重要的作用方式虽然单成分多靶起效是中药的重要作用方式之

使发热者体温降低、低体温者体温升高;通便秘者便、

止腹泻者泻;调节（抑制或增强）免疫功能。桂枝汤的 这一系列“双向调节作用”，姜廷良教授利用Wilder J

一，但中药的成分并不单一。“多成分多靶点”是学术界

对中药起效机制的一种共识。中药单一成分效弱，需 要多个成分协同起效。诸多研究证实了中药是通过多 种主要成分作用于多个环节的不同靶点而产生起效

W所提出的“初始值法则\"（The Law of Initial Values）予

以解释叫认为药物的作用与其所调节的反应系统的

原始水平（初始值）有关，初始值愈高，对兴奋性刺激药 物的敏感性愈低,对抑制性刺激药物的敏感性增强;反

的。并提出中药的化学组分（药效物质）与生物体（人

体）内的细胞、离子通道、酶、受体、基因等分子组成的 生物分子“网络”相互作用，从而体现了中药多靶点协

之，机体的初始值愈低，对兴奋性刺激药物的反应高，

对抑制性刺激药物的反应弱。由上可知，中药的作用优势在于各单一药效的整 合调节。构成中药的活性成分群按照一定要求配伍组

同、拮抗、整合、调节的作用特点。以四物汤为例，四物 汤中的各味中药所含成分往往多达几十种、上百种，甚

至几千种，起疗效的物质基础可以包括小分子化合物 （挥发油、生物碱、黄酮类、皂昔类）及生物大分子（肽、 蛋白、糖肽及多糖等）。四物汤的补血、调经作用是其合，通过多靶点、多途径融拮抗、协同于一体发挥整合 药效表征。2[World, Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica ]世界科学技术一中医药现代化★思路与方法若,0 0«f / '\"-。丨严 r-初］雌激素受体云雌激素E TIL-4 IFNy IFNa

TNF-a孕激素受体PR其它受体子宫C0X2孕激素PfPGF-2a泡膜细胞'芳香酶系统卵巢颗粒细胞免疫细胞FSH神经垂体 （大神经细胞）Gn-RHV••下丘脑驚 激活物1酶原.F.凝血酶原 激活物2、调经，活血补血造血干细胞肾脏纤维蛋 白原EPORunxl,Lmo2,MII,Tel,B mi-l,Gfi-l,GATA-2 等

基因表达Ca++ FXIIIa '\"jQ小典纤维蛋白血小板 V》’ CFU-GEMM

Fli-l,Nf・E2等 基因表达gm-csF/—纤 溶FAF1； (DD)hlIL3 ，IL9VCFU-E酶原、等基因表达uPA tPAIGF-1V

红细胞00图1四物汤多靶点、多环节整合调节作用示意图最终效应,其内在机制是方中的活性物质群通过多靶 中的羟基红花黄色素側,赤芍中的没食子酸丙酯问）， 且大多数有效成分代谢动力学特征不理想，进入特定

点、多途径、多因微效经整合发挥作用的结果（图1）。然而，我们发现中药中还存在进入体内不代谢、生

组织或细胞的有效成分浓度低;与西药的靶向制剂相

物利用度低以及血药浓度低的中药所含有效成分的量 比，这些有效成分与受体的亲和力较弱等\"叫那么， 中药的微量弱效的活性成分是如何起效的呢？上述单 一成分多靶、或者多成分多靶还无法解释其作用机制

均远低于单•活性成分起效所需的必要血药浓度或靶 药浓度（如黄连中的黄连素叩、姜黄中的姜黄素2、红花

〔World Science and Technologv/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕32019 第二十一卷第一期★Vol. 21 No. 1吗？这说明一定还存在其他更为重要的作用方式。使得低亲和力、微量中药多成分组合的效应级数倍增 呢？ 1,513生物靶标之间的协同作用在中药起效的机制中发

挥核心作用4从调节肠道菌群稳态角度探讨中药的作用模式为

中药的机制研究带来新的契机人体内的肠道菌群是一个复杂的微生态系统。研 究表明，肠道菌群紊乱与多种疾病的发生密切相关，涉

我们从中药黄连的研究得到启示：中药黄连中的

小槃碱(Berberine, BBR)具有显著的抑菌作用，2000年

PNAS呗上的文章数据表明，单独使用BBR其最低起效

浓度为1 iig-mL ',且其浓度要达到100 pig-mr'时才会产

及消化系统疾病、内分泌系统疾病、精神系统疾病、自 身免疫性疾病以及一些感染性疾病w叫因而.那些

生比较好的抑菌效果;单独使用5,-甲基大风子品(5'-

methoxyhydnocarpin,5'-MHC)没有抑菌效果。但在有 5--MHC存在的情况下，小槃碱的抗菌浓度显著下降，

最低有效浓度变成了 0.1

而且此时小麋碱在体内生物利用度低中药活性成分，其发挥疗效作用的 方式或许不应着眼于是否入血.血药浓度是否达到起 效的阈浓度？许多生物利用度低的药物成分在肠道富集，与肠 道内的微生物群产生相互作用而发挥药效。如二甲双

不到1 pig-mL 1的浓度下就可以达到显著的抗菌效 果。基于BBR和5Z-MHC同时存在的情况下,药物起

效浓度显著下降、药效急速倍增的特点,作者推测小槃 碱和5，-MHC的两个作用靶点之间产生生物协同从而

弧，其源自草药山羊豆中的山羊豆碱回,此前研究认为 其主要通过抑制肝糖原输岀发挥降血糖作用然而,

使得中药的效应倍增500倍以上。中药成分复杂，作 用靶点广泛，在这些复杂的作用靶点中.或许就存在着 一系列生物遗传协同靶点，从而使中药中的一些成分

肠内二甲双呱浓度是其血药浓度的30-300倍闻，研究

指出二甲双弧可调节乳酸菌，影响肠道吸收葡萄糖的

重要转运蛋白钠葡萄糖共转运载体(Sodium-glucose

在微量弱效的情况下也可以发挥较好的治疗效果问。Cotransporter 1,SGLT-1),从而控制血糖水平\"又如

Zhang X等网发现口服小麋碱能增加产短链脂肪酸 (Short-chain Fatty Acids, SCFAs)菌群的相对丰度，增

加肠道中SCFAs的量,发挥抑制肥胖和改善胰岛素抵

Bryant HE和Farmer H课题组证实了生物靶标之

间存在遗传协同效应倍增作用，研究发现多种模式生

物中存在\"遗传协同致死\"(Synthetic Lethality)这一基

因层面的相互作用而产生的特定生物现象。主要生物 学表现为单一基因敲除对原型生物的影响很小，而同 步敲除2个基因可大大增加其致死或致癌的可能性卩 叫值得注意的是，“遗传协同致死”不是两个基因之

抗作用；此外,Zhang Z等㈣发现姜黄素能逆转卵巢切 除所致的肠道菌群紊乱。最新的研究报道发现姜来源 的类外泌体颗粒主要分布在肠道中，其类外泌体中的

miRNA可以影响乳酸杆菌基因的表达,并可以使肠道

产生更多的芳炷受体配体，而芳怪受体在维持肠道的 屏障功能减轻结肠炎过程中发挥重要作用即。间孤立的相互作用关系，而是这两个基因所在的基因 组背景下，在功能上的互作关系。2009年Peter C.

Fong发表在 New England Journal of Medicine 上的文章

提供了肿瘤发生发展过程中存在遗传学“协同致死”现 象的最早临床证据叫叫2017年，Tim Wang等进一步

随着肠道菌群与疾病之间关联研究的深入，我们 有理由相信从调节肠道生态平衡的角度，探讨中药整

体调控机制应该是一个非常有意义的切入点,或能为 中药研究带来新的突破口和新机制。利用基因组CRISPR筛选技术，成功绘制岀急性髓系 白血病上癌基因Ras的遗传协同致死互作基因网络㈣。

这种“共犯关系”的确定揭示了已知的互作基因群体，

5中药通过情志发挥调节作用的方式也不容忽视天人合一是中医药诊治疾病的基本思想，中医的 “整体观”把“天、地、人”统一起来进行分析认识，并强

也发现了一些基因之间以前不知道的或未被研究过的 新联系剧。以生物网络靶标之间的协同关系为基础研

究中药微量弱效成分之间的协同倍增效应，这或许可 以进一步探索中药多成分之间，除了存在多成分单靶

调人所处社会背景、人文环境、精神状态与人体生命质

量的协调性和统一性,是上升至哲学的高度来阐释人、 人体的生理病理以及疾病的发展规律的。从达尔文 (情绪也是一种进化的产物)到当代作家，情绪被赋予

点的叠加和多成分各个靶点的协同以外，是否还存在 某种更为重要的靶点与靶点之间协同作用机制，从而

4〔World Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕世界科学技术一中医药现代化★思路与方法不同的定义和分类来解释健康或者疾病过程,情绪是

5-HT,SP,CRH等脑肠肽的含量及表达有关。陆敏等删

研究发现.肠康方能显著升高肠易激综合征(IBS)大鼠

人类响应内部或外部刺激的一种本能反应。压力会影

响到人的精神状态，不良的情绪体验会经由脑肠轴、脑 肠肽影响到人的胃肠道功能，甚至诱导一些胃肠道疾 病的发生.如功能性消化不良、肠易激综合症、功能性

肠粘膜和脑组织SERT表达水平，是通过调控IBS内 脏高敏感模型大鼠脑-肠轴中5-羟色胺转运体

(Serotonin Transporter, SERT)表达来治疗 IBS 的。关

于中药通过情志发挥调节作用的研究还比较粗浅，有

便秘和腹泻、吞气症等冋。反之,长期反复的胃肠道疾

病引起躯体的不适，也可以造成人精神状态的异常： 故而,肠道被认为是行为动机和情绪状态的重要调节

待今后进一步深入探讨。基于以上讨论，作者建议应该从“整体观”“系统

器网，患有慢性胃肠道疾病的大部分患者或多或少伴 观”出发构建“局部”与“整体”相结合的整合调节作用 研究体系，并在中医药理论的指导下研究中药发挥作

有焦虑或抑郁的状态。其中.肠道微生物在肠道和中 枢神经系统的双向通信过程中扮演着重要角色叫则。

用的机制和方式或许是今后中医药现代化努力发展的 方向。在过去的二十年，中医药现代化研究有了重要

以上情绪与胃肠道的相互影响体现了中医临床的“肝

木克土”、“土壅木郁”病因病机理论。在人的肠道具有肠肌间神经丛构成独立的神经系 统，所分泌的神经递质同时存在于大脑皮层-神经系 统内。这种神经递质是一种肽类激素，故也叫做“脑肠 肽”，具有神经递质和内分泌激素的双重身份，参与人 体的免疫调节剛。构成神经内分泌免疫网络系统一 “脑肠轴”。人体的丰富的肠神经易受到情绪的影响，

进展，但也遇到了一些瓶颈问题，基于还原论建立的评 价体系和方法存在局限性:体外细胞分子水平的中药 的活性成分筛选，缺少药物体内代谢的过程,且不能反 映药物对机体的内环境和神经体液的调控作用；遗传

生物学的手段研究单一化学成分对某条信号分子通路

的调节作用不能反映中药多成分并存多成分共同或协 同发挥作用的特点；利用单一致病因子造模方法制备 的人类疾病动物模型缺乏中医辨证论治的特色.与中

在脑-肠的协调作用下，调控着人体神经-精神心理- 胃肠道功能的正常工作。如若一方运作失常,可诱导 另一方的功能异常冋。梁瑞峰等銅研究发现防风具有

药的临床应用脱节；当前药理活性指导下的成分分离

或者先成分分离再药理活性筛选的研究思路和方法. 隔离了中药成分之间协同作战的作用。增强痛泻要方抑制腹泻型肠易激综合征(D-IBS)的内 脏高敏感性和调节脑肠轴不同靶点中的脑肠肽的效 应,痛泻药方全方或倍用防风后能降低D-IBS大鼠肠

因此.未来的中医药研究，我们不必拘泥于固有的 研究思维模式,另辟蹊径或许可为中药新机制、新理论

道高敏感性，其机制可能与参与调节脑肠轴不同靶点 的研究开辟一条新路！参考文献1蒋宁，齐春会•曹亮，等•新形势•新策略——中药新药及健康产品

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impacts immune recovery in HIV- infected individuals. EBioMedicine,1231-1237.Exploring the Thinking and Methods of Chinese Medicine Based on n Holistic View\"Lu Yin12, Wang Aiyun'2, Wei Zhonghong1Yu Suyun1'2, Zhang Weiwei12(1. Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica,

School of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China;6〔World, Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕世界科学技术一中医药现代化★思路与方法2. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Traditional Chinese Medicine Prevention and

Treatment of Tumor, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China）Abstract： Chinese medicine originates from nature, and the mechanism of it for treating diseases must be different from

chemical drugs. It has always been an important part of the research and exploration for Chinese medicine researchers.

This paper takes a deep consideration on the mechanism of Chinese medicine from the \"holistic view\" of Chinese

medicine, and explores other possible more important modes of Chinese medicine works, so as to provide new thinking and method for the future research on the mechanism of action of Chinese medicine.Keywords: Mechanism of action based on systematic view, heterogeneity of receptors, genetic synergy of organisms,

mechanism of action of Chinese medicine（责任编辑：周哲琦，责任译审：王晶）〔World Science and Technology/Modern ization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕7