［要求］
1．掌握药品的不良反应的概念。 2．熟悉药品的研制和注册。 3．熟悉药品的生产销售 。 4．熟悉药品的使用 。
5．熟悉药品的不良反应监测。
6．了解药品的评价、整顿与淘汰的过程。
一、药品的研究和注册
药品研究：是指对具有药用价值的物质(也称新药)的总评价过程。它包括从发现新药到批准投产上市，从药学、药理、毒理学到临床医学等各方面系统评价过程；也包括新药上市后药品应用管理监督追踪的评价延续过程。
药品注册：指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过程，包括对申请变更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批。
它是法定的控制药品市场准入的前置性药品管理制度，国外叫药品的上市许可管理。 注册的内容：药品、药品名称、药品包装、标签、说明书。
药品的研究和注册是一个漫长的过程，要历经多种的实验，有极大的风险。 青霉素—从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素 如：弗莱明和青霉素。
阿斯匹林与希波克拉底、拉罗克斯、霍夫曼 、拜尔 磺胺药 与杜马克 新药研究过程 1、临床前研究 2、临床研究 1、临床前研究
药学研究：制备工艺、理化性质、纯度、检验方 法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准
药理毒理研究:主要药效学研究、一般药理研究 、毒理学研究 、药物依赖性试验、药代动力学研究。
要求：安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)。 2、临床研究
药物临床研究必须经SFDA批准后实施。
药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。
临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。 临床试验
临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
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（1）Ⅰ期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 病例：20-30例。 （2）Ⅱ期临床试验 治疗作用初步评价阶段。 要求：盲法对照试验；病例：≥100对。 （3）Ⅲ期临床试验 治疗作用确证阶段。
要求：盲法对照和开放试验；病例：试验组≥300例。
（4）Ⅳ期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。 要求：开放试验；病例：≥2000例。
生物等效性试验：
与已生产对照药品的生物利用度比较试验。 要求：盲法或开放试验；病例：18-24例
3、药品注册程序
新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。 省级药品监督管理部门负责初审
指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核 SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评
二、药品的生产 和销售
药品生产、经营企业实行许可证制度。
符合法律规定的条件（环境、厂房、设施、设备、检验仪器、人员、质量保证机构、规章制度等）要求，才能获得生产药品的资格。
药品生产企业实行GMP认证制度。药品生产过程必须执行GMP。
生产药品用的原、辅料、直接接触药品的包装材料必须符合药用标准。 必须按批准的生产工艺生产药品。 必须检验合格后才能销售。 生产把的是药品质量的首关。 举例：齐二药事件、“欣弗”
为切实保障公众用药安全， 药品生产企业 必建立健全质量保证体系，
必须保证每个环节按照标准操作规程执行，
必须对原辅料的购入、检验、使用等严格管理，必须严格按照法定标准、批准工艺组织生产，必须建立真实的药品生产记录和销售记录，
必须保证产品检验合格后审核放行，确保药品生产质量。 药品经营
药品 经营企业实行许可证制度。
符合法律规定的条件（环境、库房、设施、设备、 人员、质量保证机构、规章制度等）要求，才能获得生产药品的资格。
药品经营企业实行GSP认证制度。药品经营过程必须执行GSP。 药品经营企业实行GSP认证制度。
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不得超范围经营药品。 按规定的条件贮存药品。
三、药品的使用环节
医疗机构使用即从事疾病诊断、治疗活动的医疗机构,在药品采购、验收、储存、养护、调配和配发等药品使用。 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品和疫苗的使用 遵守国家有关法律、法规的规定。
建立规章制度（采购、验收、储存、养护、调配和配发）。 设置药品质量管理机构或者 药品质量管理人员 。
药品调配人员应当由依法经过资格认定的药学技术人员或者执业药师担任。 建立真实、完整的药品购进记录 贮存药品的条件：储存药品的常温库温度应当保持在10-30℃;阴凉库温度不应超过20℃;冷藏库(柜)温度应当保持在2-10℃;药库及药房的相对湿度应当保持在45%-75%。
四 、药品不良反应及监测
1、关概念
（1）药品不良反应
药品不良反应是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应，以及用药不当引起的反应。这是国际公认的定义；
包括：副作用、毒性反应、过敏反应、后遗效应、停药反应、致癌、致畸胎、致突变、特异质反应、药物依赖性、过度作用、首剂效应等。据世界卫生组织统计，因药品不良反应住院的病人占住院人数的5％—10％，而住院病人中发生药品不良反应的人数达10％—20％，致死率为0.24—2.9％。
一种药品从研究开发、动物实验、临床试验到审批上市等全部程序，各国规范都十分严谨，然而由于受当时科技认知等客观条件的限制，仍然无法完全避免药物不良反应的发生。
而且有些罕见、迟发、发生于特殊人群的不良反应只有在药品大面积长期使用后才能被发现。例如发现四环素影响骨骼生长用了10年，认识非那西丁造成肾损害长达75年时间。 （2） 药品不良事件 是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它与使用药品的因果关系尚未确定，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估
药品不良事件是指超量用药 、用药不当以及假冒伪劣药引起的对人的伤害。所以，药品不良事件的包含面更宽广，而且主要是指用药不当和假冒伪劣引起的问题，发生问题性质更为严重。而药品不良反应性质则稍轻一些，因为任何药物在使用中都可能产生问题，例如各种副作用 。
（3）药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 （4）新的药品不良反应 是指药品说明书中未载明的不良反应。 （ 5 ）药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应 ① 引起死亡；
。
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② 致癌、致畸、致出生缺陷； ③ 对生命有危险并能够导致人体永久 的或显著的伤残； ④ 对器官功能产生永久损伤； ⑤ 导致住院或住院时间延长。
2、分类
A类药品不良反应（量变性异常） B类药品不良反应（质变性异常） 药物相互作用所致不良反应 迟现性不良反应（“三致”作用 国外的药物不良反应事件 （1）含汞化学药物的危害 在1939－1948年间，仅英格兰和威尔士地区就有585名儿童死亡。 （2）非那西丁引起严重的肾脏损害： 欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。
有证据表明， 停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰竭而死亡。 （3）氨基比林引起严重的白细胞减少症： 到1934年仅美国就有1981人死于本病。 （4）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：
二硝基酚，人数超过100万人，白内障的发生率约为1%。有些人是停药1年以后才发生白内障的。
三苯乙醇 ，引起白内障的约有1000人。
（5）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：358名病人，死亡107人。 （6）二碘二乙基锡引起中毒性脑炎：死亡110人。 （7）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：
造成的残疾人达1万多人，有几百人死亡。 （8）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形：
。在美国有约600名女婴出现了这种畸形。 （9）己烯雌酚与少女阴道癌：
己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。 孕期服用此药者其女儿患此癌的危险性不服用此药者大132倍以上。
（10）沙利度胺与海多豹肢畸形：10000多名。
我国的不良反应事件
1970—80 年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药导致永久性耳聋残疾； 1990年，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤
“苯甲醇引起臀肌挛缩症
“康泰克 ” 引起过敏、心律失常、高血压、急性肾衰、失眠等严重的不良反应，甚
至可能引发心脏病和脑出血(中风)。
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“万络” 患心肌梗死和心脏猝死的危险增加 3倍。
含马兜铃酸的中药引起肾衰
葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血的严重不良反应。
清开灵注射液引起的严重不良反应导致 急性呼吸、循环功能障碍而死亡。 壮骨关节丸能够引起严重肝损伤的不良反应；
莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。
鱼腥草注射液：过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等
严重不良反应 。
6、药品不良反应几点说明 不属于假药劣药；
药品应用治疗方法正确；
给药剂量是符合标准，但不包括个体生物利用度的差异。
药品不良反应与医疗事故、用药不当、药品质量事故、制售假药劣药有本质的区别。 药品不良反应报告的内容与统计资料是为了加强药品质量的监督管理、指导合理用药，而不是作为医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 7、如何认识药品的不良反应
药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，也必然存在不良反应，被通报了不良反应的药品并不表明是不合格的药品。也不应与“毒药”、“假药”、“劣药”、“不能使用”相提并论。
对药品不良反应的认识误区
误区一：只有假冒伪劣药才会有不良反应
由于医学科学发展水平的限制，许多药品的不良反应情况在审批时难以完全了解，国内外都是如此，经过严格审批的药品，在检验合格、正常用法用量情况下，仍会在一部分人身上引起不良反应，包括有些原来不知道的、严重的不良反应。 误区二：价格贵的药更安全
药品的价格取决于研制过程的花费、生产的成本等因素，药品的安全性则取决于药品的不良反应和治病效果，它们是互不相关的两个问题，因此，价格贵的药未必更安全有效。 误区三：新药比老药安全有效
新药必须证明其安全性和有效性，国家才会批准上市，但新药的优点不一定都表现为疗效高、不良反应少，有时一个药品的治疗有效率、不良反应发生率与老药差不多，但是因为原料易得、生产工艺简单、价格便宜等也可能被批准为新药。 误区四：进口药比国产药安全
一般来说，一些发达国家的药厂生产条件好，产品杂质含量较低，但也不绝对，近年来，我国许多药厂生产条件已大有改善，有些产品中的杂质含量比国外同类产品还低，质量也很好。
误区五：几种药一块吃，病好得快
有些人病情复杂，需要同时服用两种或两种以上的药，这种合并用药有时也能达到提高疗效、减少不良反应的目的。
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国内外许多调查结果说明，合并用药的品种数越多，不良反应的发生率越高，应该引起重视，除非医生认为确属病情需要，否则应尽量避免合并用药。 误区六：非处方药不会出现严重不良反应
非处方药 不良反应比较少，比较轻，但 有些非处方药在少数人身上也能引起严重的不良反应，甚至引起死亡。
如一些常用抗感冒药，多是由几种成分加在一起的复方药，其中经常含有扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、扑尔敏、苯海拉明等，这些药物本身在不同程度上都能在一部分人身上引起不良反应，如扑热息痛，曾有人报告发生了严重的肝脏损害、大疱性皮疹等，甚至有引起昏迷的；再如感冒通，疗效很好，但少数人特别是儿童服用后出现血尿，所以非处方药也要严格按照说明书的规定服用，不能随便增加剂量和服用次数，改变用药方法或用药途径。
误区七：药品使用说明书中列举不良反应少的就是好药，列举不良反应多的就不是好药 国际上对于药品使用说明书中的不良反应部分，其详细情况写到什么程度，还没有十分具体的规定，有的药品说明书中对该药品可能引起的不良反应写得很少，实际发生的不一定少，一个负责任的厂家，应该充分尊重消费者的知情权，把产品可能引起的不良反应详细地告诉用药者。
误区八：中药不良反应比西药少
中药的使用讲究辨证论治、合理组方、一人一方、随症加减，有时还存在讲究地道药材、如法炮制等，在这种情况下服用中药，有助于减少和避免不良反应，但如果组方不合理，中药材质有问题，也可能引起许多不良反应。现在一些中成药、中药新剂型在使用中也有不少不良反应，应该引起重视。 误区九：补药不会引起药品不良反应
人参， 按正常用法用量服用后引起了皮疹、咽喉刺激感、精神兴奋、失眠、易醒、神经衰弱、血压升高或下降等。 。 误区十：维生素、矿物质多吃没关系
大剂量服用维生素A、D会引起发热、腹泻、中毒，大剂量静脉注射维生素C可引起静脉炎、静脉血栓、死亡等。
即使在常规剂量有时也能引起不良反应，如有人口服维生素E每天3次，每次10mg，5天后发生耳鸣、耳聋。许多人服用维生素、矿物质类药物的同时还服用其他药物，也要注意有没有不良的相互作用。
药品不良反应的发生是受医药学研究技术和人们认识水平的限制所导致的必然现象，是不以人的意志为转移的，任何药品，包括维生素、矿物质类、中药等都可能会出现不良反应，只是随个体不同，不良反应的表现或者严重程度不尽相同而已
开展药品不良反应监测就是通过分析不同病例发生的原因，尽量控制和减少药物对人体的重复伤害，避免重大药害事件的发生。
药物不良反应的几种症状：
——用药后数秒钟至数分钟内发生灼热感，喉头发紧、胸闷心慌、脸色苍白、口唇发紫、呼吸困难、脉搏细弱、血压下降，甚至神志昏迷，需立即抢救。
——用药后数分钟至数小时内发生固定性红斑，紫红色圆形或椭圆形，中央常有水疱，兼有发热等。
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——用药后半小时至２小时发生恶心、呕吐、腹痛等症状。
——用药后１－２周发生多形红斑。有些药物还会引起剥脱性皮炎，开始像湿疹、麻疹等药疹，继而脱下大量的片状鳞屑，乃至毛发、指甲，可持续１个月左右。 8、药品不良反应的评价与处理
在收到药品不良反应的可疑报告之后，药品监督部门及国家监测中心需继续做好以下几项监测工作：
1、确定因果关系
2、暂停销售使用并提请医生或公众注意
3、处理方法 药品监督管理部门根据因果分析结论作出处理决定，或者要求制药公司修改药品说明书．增加该项不良反应。或者责令停止该药的生产、销售、使用，并监督该药从市场撤出。
四、药品上市后再评价
药品上市后再评价是根据医药学最新研究水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已经批准上市的药品的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则，作出科学的评价和估计。
药品不良反应监测为我们公众用药安全筑起一道防火墙，上市后药品再评价为公众筑起又一道更坚实防火墙， 药品进行再评价的原因及目的
药品上市前的研究存在着一定的局限性，如试验病例数少、研究时间短、试验范围窄、用药条件控制严、试验目的单纯等，使发生率较低、需要较长时间才能被发现或迟发的不良反应、相互作用等，未能在药品上市前被发现，导致我们对药品安全性和有效性的评价不够充分，对公众用药安全构成潜在的威胁。
因此，药品上市后，我们都应对药品进行不间断的评价，并通过这些评价为食品药品监管部门调整监管措施提供决策依据，进一步保障公众用药的安全、有效。
药品的再评价的重点
在我国目前上市药品中，有三类药品的安全性再评价显得尤其紧迫和重要。
中药；我国批准的某些在国外未上市的生物制品；在国外已经撤市，但在我国市场仍在销售的药品。
五、药品品种的整顿与淘汰
1、药品品种的整顿与淘汰方式 （1）定期开展药品再评价
《药品管理法》第三十五条规定：“国家药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准牛产的药品进行再评价”。
建国以来，我国曾多次开展全国性药品再评价工作，评价后，公布所淘汰的药品目录。
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（2）修订药品标准
我国药典每5 年修订一次，当一个药品的现行版药品标准被取消、同时又未被局（部）颁标准收载时，该药品即被淘汰。 （3）定期发布质量公告
根据我国 《 药品管理法 》 第六十四条、第六十五条、第六十六条规定：药品监督管理部门有权按照法律、行政法规的规定对报经其审批的药品研制和药品的生产、经营以及医疗机构使用药品的事项进行监督检查；根据监督检查的需要，对药品质量进行轮查抽验；应当定期公告药品质量抽查抽验的结果。 （4）监测药品不良反应
药品研制、生产、经营单位和医疗机构考察本单位生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应，通过不良反应监测与报告方式，由药品监督管理部门采取行政控制手段，宣布有严重不良反应的药物停止销售与使用。 （5）自然淘汰
按我国法律法规有关规定，当一个药品超过3 年以上未生产，国家药品监督管理部门即宣布该药品的生产批准文号废止。 2、药品整顿与淘汰的原因
药品安全性差、不良反应严重 药品有效性差、疗效不确切 药品稳定性差，质量不合格
药品经济效益差 停业时间超过3年就被自然淘汰。 药品知识产权保护
通过修订药品标准对药品品种进行整顿、复查和重新审核，对符合使用要求的给予注册登记。同时，组织专家对上市后药品进行安全性评价，对不符合要求的予以淘汰。
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