*CN101759686A*
(10)申请公布号 CN 101759686 A(43)申请公布日 2010.06.30
(12)发明专利申请
(21)申请号 201010101207.X(22)申请日 2010.01.22
(71)申请人浙江理工大学
地址310018 浙江省杭州市下沙高教园区2
号大街5号(72)发明人江银枝 项卓 梁大伟
(74)专利代理机构杭州求是专利事务所有限公
司 33200
代理人林怀禹(51)Int.Cl.
A61P 43/00(2006.01)
C07D 405/14(2006.01)C07D 235/18(2006.01)A61K 31/4184(2006.01)
(54)发明名称
2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的合成方法和用途(57)摘要
本发明公开了一种2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的合成方法，即向反应器中加入邻苯二胺化合物，搅拌下加入重量为邻苯二胺化合物30-100倍的水醇混合溶剂，再加入芳香醛，所述邻苯二胺化合物与芳香醛的摩尔比为1∶2.0-2.5；接着加热，待回流后加入弱酸类催化剂；继续回流反应30～90min，结束反应；然后将反应混合物倒入冰水中依次进行搅拌、抽滤、水洗、乙醇重结晶，得到2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物。本发明合成方法的合成路线短，产率高；反应条件简单温和，易于操作；原子利用率高；反应溶剂为水醇体系，易于回收利用；催化剂价廉易得，整个过程体现了绿色合成化学的理念；且所得化合物对甲硫酰胺肽酶具有较高的抑制剂。
权利要求书 1 页 说明书 4 页
CN 101759686 ACN 101759686 ACN 101759688 A
权 利 要 求 书
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1.一种2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的合成方法，其特征是：向反应器中加入邻苯二胺化合物，搅拌下加入重量为邻苯二胺化合物30-100倍的水醇混合溶剂，再加入芳香醛，所述邻苯二胺化合物与芳香醛的摩尔比为1∶2.0-2.5；接着加热，待回流后加入弱酸类催化剂；继续回流反应30～90min，结束反应；然后将反应混合物倒入冰水中依次进行搅拌、抽滤、水洗、乙醇重结晶，得到2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述弱酸类催化剂为草酸，或者为草酸盐与酸的混合物。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述水醇混合溶剂为乙醇和水的混合溶液。
4.一种权利要求1的2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的用途，其特征是：该化合物用作甲硫酰胺肽酶的抑制剂。
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说 明 书
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2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的合成方法和用
途
技术领域
[0001]
本发明属于苯并氮杂环化合物技术领域，具体涉及到苯并咪唑化合物及其衍生
物。
背景技术
[0002] 苯并咪唑类化合物具有较好的生物活性，许多苯并咪唑类衍生物在临床的治疗中都显示出了很好的抗菌、抗高血压、抗癌活性。苯并咪唑类衍生物还可用于模拟天然超氧化物歧化酶的活性部位以此来研究生物活性。在苯并咪唑类化合物中，目前已经发现一些化合物具有很好的药理活性，例如可用作质子泵抑制剂的奥美拉唑、兰索拉唑等。[0003] 含有不同取代基的苯并咪唑类化合物应具有不同的生物活性，通过对此类化合物的生物活性筛选，以期找到更好的高效低毒的抗菌、抗病毒类药物或质子泵抑制剂。所以这类化合物的合成及应用研究一直备受医药化学家们的关注。发明内容
本发明的目的在于提供一种2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的合成方
法，以及此类化合物用作甲硫酰胺肽酶的抑制剂的应用。[0005] 为实现上述目的，本发明所采取的技术手段是：该2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的合成方法为：
[0006] 向反应器中加入邻苯二胺化合物，搅拌下加入重量为邻苯二胺化合物30-100倍的水醇混合溶剂，再加入芳香醛，所述邻苯二胺化合物与芳香醛的摩尔比为1∶2.0-2.5；接着加热，待回流后加入弱酸类催化剂；继续回流反应30～90min，结束反应；然后进行TLC跟踪反应进程，将反应混合物倒入冰水中依次进行搅拌、抽滤、水洗、乙醇重结晶，得到2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物。[0007] 进一步地，本发明所述弱酸类催化剂为草酸，或者为草酸盐与酸的混合物。[0008] 进一步地，本发明所述水醇混合溶剂为乙醇和水的混合溶液。
[0009] 本发明以上合成方法得到的2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物具有如式(I)所示的结构通式
[0004] [0010]
[0011]
其中，R、R1、R2基团为-NO2、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、H、3，4-OCH2O-、-Br、-Cl、F、-COOH、
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说 明 书
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1-6碳的烷基、3-7碳的环烷基中的任一种。R、R1、R2三者可以相同，也可以不相同。[0012] 本发明的2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的用途是：该化合物用作甲硫酰胺肽酶的抑制剂。
[0013] 本发明测定了该类化合物对酵母甲硫氨酸肽酶(ScMetAP1)的抑制率。甲硫氨酸肽酶是广泛存在于原核生物(如大肠肝菌)和真核生物(如酵母、哺乳动物)等生物体系内的一种必要的蛋白酶，它的生理功能主要是参与新合成蛋白N端甲硫氨酸的剪切，对于维持蛋白在生物体内的生物活性、细胞内正确定位和生理性降解有着重要的作用。结果显示，本发明的2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物对甲硫氨酸肽酶(ScMetAP1)具有较高的抑制率。
[0014] 本发明以邻苯二胺为原料合成2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物的方法具有以下优点：
[0015] (1)合成路线短，且产率高；[0016] (2)反应条件简单温和，易于操作；[0017] (3)原子利用率高；反应溶剂为水醇体系，易于回收利用；使用了价廉易得的催化剂，整个过程体现了绿色合成化学的理念。具体实施方式[0018] 1、合成实施例
[0019] 本发明所用试剂与仪器为：X-4型显微熔点测定仪(温度未校正)；Avatar370 FT-TR(Nicolet红外光谱仪(KBr压片)；Bruker 400 UltraShieldTM(400MHz)核磁共振仪；氘代DMSO为溶剂，TMS为内标。所用试剂均为市售分析纯。[0020] 实施例一：
[0021] 依次向反应器中加入邻苯二胺(2mmol，0.21g)、乙醇水混合溶剂(6mL，约6g)，搅拌溶解。向此溶液中加入苯甲醛(4mmol)。加热升温，待回流后加入草酸(0.2mmol)，继续回流至反应结束，将反应混合物倒入80mL的冰水中，搅拌30min，抽滤，水洗，乙醇重结晶。得2-苯基-1-苄基苯并咪唑。白色固体；产率86％；m.p.131-132℃；IR(KBr)：3060(v＝C-H)，
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2926(v-C-H)，1489(v-C＝N)，726，699(δ＝C-H)，1598(苯环骨架)；H-NMR(DMSO)：δ：5.57(s，2H)，10：R＝4-OH6.98(d，2H)，7.21-7.28(m，5H)，7.50-7.53(m，4H)，7.69-7.74(m，3H)。
[0022] 实施例二：
[0023] 依次向反应器中加入邻苯二胺(2mmol，0.21g)、乙醇水混合溶剂(10mL，约10g)，搅拌溶解。向此溶液中加入对羟基苯甲醛(4.5mmol)。加热升温，待回流后加入草酸钠(0.2mmol)和HCl(0.1M，2mL)，继续回流至反应结束，将反应混合物倒入80mL的冰水中，搅拌30min，抽滤，水洗，乙醇重结晶。得2-(4-羟基)苯基-1-(4-羟基)苄基苯并咪唑。白色粉末；产率76％；m.p.223-224℃；IR(KBr)：3259(v-O-H)，3024(v＝C-H)，2803(v-C-H)，1443(v-C＝N)，839，815(δ＝C-H)，1611(苯环骨架).1H-NMR(DMSO)：δ：5.41(s，2H)，9.39(s，1H)，9.95(s，1H)，6.64-6.66(d，2H)，6.81-6.83(d，2H)，6.88-6.90(d，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.40-7.42(d，1H)，7.54-7.56(d，2H)，7.64-7.65(d，1H)。[0024] 实施例三：
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说 明 书
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依次向反应器中加入邻苯二胺(2mmol，0.21g)、乙醇水混合溶剂(8mL，约8g)，搅拌溶解。向此溶液中加入2-羟基苯甲醛(4.1mmol)。加热升温，待回流后加入草酸钠(0.25mmol)和H2SO4(0.05M，2mL)，继续回流至反应结束，将反应混合物倒入80mL的冰水中，搅拌30min，抽滤，水洗，乙醇重结晶。得2-(2-羟基)苯基-1-(2-羟基)苄基苯并咪唑。淡黄色粉末；产率84％；m.p.209-210℃；IR(KBr)：3296(v-O-H)，3049(v＝C-H)，2947(v-C-H)，1452(v-C＝N)，753(δ＝C-H)，1593(苯环骨架).1H-NMR(DMSO)：δ：5.39(s，2H)，6.38-6.39(d，1H)，6.57-6.61(t，1H)，6.81-6.83(d，1H)，6.88-6.92(t，1H)，7.03-7.04(d，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.34-7.43(m，3H)，7.70-7.72(d，1H)，10.86(2H，brs)。[0026] 实施例四：
[0027] 依次向反应器中加入邻苯二胺(2mmol，0.21g)、乙醇水混合溶剂(15mL，约15g)，，搅拌溶解。向此溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(4mmol)。加热升温，待回流后加入草酸钠(0.2mmol)和对甲苯磺酸(0.2mmol)，继续回流至反应结束，将反应混合物倒入80mL的冰水中，搅拌60min，抽滤，水洗，乙醇重结晶。得2-(4-甲氧基)苯基-1-(4-甲氧基)苄基苯并咪唑。白色粉末；产率77％；m.p.127-128℃；IR(KBr)：3055(v＝C-H)，2912(v-C-H)，1512(v-C＝N)，829(δ＝C-H)，1611(苯环骨架).1H-NMR(DMSO)δ：6.84-7.85(m，12H)，5.39(s，2H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H)。[0028] 实施例五：
[0029] 依次向反应器中加入邻苯二胺(2mmol，0.21g)、乙醇水混合溶剂(20mL，约20g)，搅拌溶解。向此溶液中加入3，4-缩醛基苯甲醛(5mmol)。加热升温，待回流后加入草酸(0.2mmol)，继续回流至反应结束，将反应混合物倒入80mL的冰水中，搅拌90min，抽滤，水洗，乙醇重结晶。得2-(3，4-缩醛基)苯基-1-(3，4-缩醛基)苄基苯并咪唑。白色粉末；产率81％；m.p.171-173℃；IR(KBr)：3019(v＝C-H)，2900(v-C-H)，1483(v-C＝N)，816，
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740(δ＝C-H)，1607(苯环骨架)，1249(v-C-O)；H-NMR(DMSO)：δ：5.46(s，2H)，5.96(s，2H)，6.12(s，2H)，6.43-6.45(d，1H)，6.59(s，1H)，6.79-6.81(d，1H)，7.06-7.08(d，1H)，7.22-7.26(m，4H)，7.45-7.47(t，1H)，7.67-7.69(t，1H)。[0030] 2、活性测试实施
[0031] 本发明测定了该类化合物对酵母甲硫氨酸肽酶(ScMetAP1)的抑制率。[0032] 实验目的：
[0033] 甲硫氨酸肽酶(MetAP)是广泛存在于原核生物(如大肠杆菌)和真核生物(如酵母、哺乳动物)等生物体系内的一种必要的蛋白酶，它的生理功能主要是参与新合成蛋白N端甲硫氨酸的剪切，对于维持蛋白在生物体内的生物活性、细胞内正确定位和生理性降解有着重要的作用。
实验方法：
[0035] ScMetAP1可以水解合成底物Met-S-C-Phe的硫脂键，产物Met-SH迅速与过量的DTNB
[0036] 反应，产生的3-羟基-4-硝基硫代苯酚盐在412nm处有吸收，通过检测412nm处的光吸收变化来确定酶活性。[0037] 实验结果：
[0038] 2-取代芳基-1-取代苄基苯并咪唑化合物对甲硫氨酸肽酶的抑制率见表1：
[0034]
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说 明 书
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表1化合物对甲硫氨酸肽酶的抑制率
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