世界最新医学信息文摘２０１３年第１３卷第１９期 ・１９５ 药物与临床・ 颅底骨折脑脊液漏继发颅内感染患者抗生素的选择 曲双希，廉晓宇 （佳木斯大学，黑龙江佳木斯１５４００７） 摘要：目的探讨颅底骨折脑脊液漏继发颅内感染患者抗感染治疗的药物选择，为经验性用药提供参考。方法回顾性 分析２００７年１０月至２０１３年６月收治的２６例颅底骨折脑脊液漏继发颅内感染患者抗菌药的应用及疗效。总结治疗经验。 结果２６例患者中，出院时治愈２０例，好转５例，死亡ｌ例，为鲍曼不动杆菌感染，对大多数抗生素均耐药。结论根 据本地区常见病原菌及耐药情况，早期足量给予颅内感染患者合理的广谱抗茵药抗感染治疗，药敏结果出来后，选择 能够在脑脊液中达到有效浓度的药物，是成功治愈颅底骨折脑脊液漏继发颅内感染的关键。 关键词：颅内感染；抗生素；选择 中图分类号：Ｒ６８３．５ 文献标识码：Ｂ ＤＯＩ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７１．３１４１．２０１３．１９．１４６ Ｏ 引言 骨折处脑膜破裂时，脑脊液可经额窦或筛窦由前鼻孔流 出，或经中耳由鼓膜裂孔流出形成脑脊液鼻漏和耳漏。颅 底骨折脑脊液漏是颅脑损伤的常见类型，其发生率约占同 期颅脑损伤的２．１％～９．０％川。伴脑脊液漏的颅底骨折属于 开放性颅脑损伤，颅内感染是其常见的并发症，宜波及脑、 脊髓及其邻近的组织；同时由于多数抗菌药难以透过血脑 屏障，使得临床治疗存在困难。现结合我院２００７年１０月至 今收治的２６例颅底骨折脑脊液漏继发颅内感染患者的临床 资料进行分析，旨在帮助临床医师合理选择和使用抗菌药物。 为鲍曼不动杆菌感染，对大多数抗生素均耐药。 ３讨论 ３．１颅底骨折脑脊液漏继发颅内感染的机制 颅内感染是颅底骨折脑脊液漏常见的并发症之一，一旦 发生，极难控制。其发生机制为：颅底骨质较薄，且与硬 脑膜粘连紧密，骨折后易撕破硬脑膜及蛛网膜形成脑脊液 漏，通过毗邻的副鼻窦和鼓室从鼻腔或外耳道流出【３】。脑脊 液的流失使颅内压下降，形成了颅内外的压力差，导致外界 气体从颅底骨折处、硬脑膜破裂通道及开放的额窦、蝶窦 或筛窦进入颅内，并将细菌携带进颅；同时，耳鼻处的细菌 也可逆行进入颅内。颅内的脑脊液及坏死的组织是细菌生 长的良好培养基，且脑脊液中缺少补体和免疫因子，故细 菌较易生长繁殖，引起颅内感染。 １临床资料 １．１一般情况 本组患者共２６例，其中男１５例，女１１例；年 龄３５ ８０岁（平均４８．６岁）。患者受伤至人院时间为 ｌｈ～１ｄ，平均（４．５１±０．６０ｈ）；受伤原因：交通事故伤１６例， 高空坠落伤２例，斗殴伤５例，跌倒伤３例；前颅窝骨折患 者１０例，颅中窝骨折患者７例，后颅窝骨折患者６例，同 时存在前、中颅窝骨折患者３例；鼻漏者１５例，耳漏者７例， 同时有耳鼻漏者４例。 １．２纳入及排除标准 脑脊液漏判定标准：漏液葡萄糖定量＞１．６５ｍｍｏｌ，Ｌ（３０ｍｇ／ Ｌ） 】。对患者的颅骨实施ｘ线检查，对头颅行ＣＴ诊断。 颅内感染诊断标准：①临床上有高热、头痛、喷 射性呕吐、颈项强直等颅内感染的症状和体征；②脑 脊液中ＷＢＣ＞１０ｘ１０ ／Ｌ，其中多核白细胞＞５０％。血中 ｗＢＣ＞１０．０ｘｌ０ ／Ｌ。脑脊液中糖定量＜４００ ｍｇ／Ｌ，蛋白定量 ＞４５０ｍｇ／Ｌ；③再次外科手术证实脓肿；④脑脊液细菌培养 结果阳性。具备第三条者可确诊，但脑脊液细菌的检出率 不高，在临床工作中多结合患者的症状、体征及生化检查 作出诊断。 纳入标准：该时间段神经外科收治的所有颅底骨折合并 脑脊液漏患者，并符合颅内感染诊断标准。排除标准：不符 合上述要求者。 ３．２病原学分析 本组２６例患者中，脑脊液培养出菌株１３例，其中金黄 色葡萄球菌６例（其中耐药金黄色葡萄球菌１例），表皮葡 萄球菌３例，肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆 菌、大肠埃希氏菌各１例。赵岗【４ ０等对２８例颅内感染患者 的致病菌进行了分析，共检出３８株致病菌，其中革兰阳性 菌ｆＧ＋菌）占６５．７９％，革兰阴性菌（Ｇ一菌）占３１．５８％，真菌 占２．６３％。主要有金黄色葡萄球菌（含耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌（ＭＲＳＡ））、凝固酶阴性葡萄球菌【耐甲氧西林表皮葡 萄球菌（ＭＲＳＥ）、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、肺炎克雷伯 杆菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、 洛非不动杆菌、中间葡萄球菌、大肠埃希杆菌、唾液链球菌、 鼻疽伯克霍尔德氏菌、麻疹孪生球菌、摩根摩根杆菌、热 带念珠菌。张朝贵［５ 对７４例颅内感染患的脑脊液进行了培 养，阳性结果７３例，致病菌依次为：变形杆菌、金黄色葡 萄球菌、产气肠杆菌、液化沙雷菌、阴沟杆菌、白色葡萄球菌、 链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌。可见，临床中的致病菌根 据不同的地区呈现多样性，但多以革兰阳性菌为主。因此， 在经验选药时，要根据本地区常见的致病菌及细菌耐药情 况选用易透过血脑屏障的广谱抗生素。 颅内真菌性感染少见，长期、大剂量应用抗菌药物，患 者体内的微生态环境失衡，可能是导致局部真菌生长的原 因。真菌通常并非致病菌，当机体免疫力降低、体内微生 态失衡时，外源性真菌侵入或内源性真菌大量繁殖而致病。 其感染的因素主要包括：免疫功能低下、抗生素使用、医源 性机械缺损、环境因素等 。氟康唑是进入脑脊液的量较多 的抗真菌药，在脑脊液中的药物浓度为血药浓度的６０％ ， 建议真菌感染时选用该药；其次，伏立康唑、伊曲康唑在 脑脊液中能达到较好的抗菌浓度，氟康唑无效时，这两种 药也是较好的选择。 ３．３抗生素的应用 （下转第１ ９８页） ２治疗方法与结果 ２．１抗生素治疗 药敏结果未检出现前，给予易透过血脑屏障的第三代 头孢菌素类药物静滴，其中１例采用头孢曲松＋万古霉素； 药敏结果检出后，根据脑脊液细菌培养的药敏结果选择药 物。 ２．２疗效标准 症状、体征、实验室检查和病原学检查４项均正常为治 愈；病情明显好转，但上述４项未完全恢复正常为好转；按 上述方法治疗７２ ｈ后病情无明显好转或恶化为无效。 ２．３治疗效果 ２６例患者中，出院时治愈２０例，好转５例，死亡１例， 廉晓宇（指导作者） １９８ 世界最新医学信息文摘２０１３年第ｌ３卷第１９期 是与患者的使用剂量和患者的年龄以及用药方式等有一定 的关系。患者如果长期、大剂量的使用左氧氟沙星则会对其 的肝脏造成一定的损伤。另外，左氧氟沙星能够通过人体 的血脑屏障进入到患者的脑组织，对其的神经系统造成一 定的损害。因此，在临床上，一般都是采用口服的方式用药， 然而对于患有合并其他中枢神经系统的疾病患者，要防止 和避免使用此类药物，进而避免产生不良反应。 总之，在使用氟喹诺酮类药物时，要对用药指征进行严 格掌握，同时要了解药物的适应证， 要做到科学、合理地 （上接第１ ０５页） 根据国内的细菌学研究数据 】，常见致病菌为凝固酶 阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、金黄色葡萄球菌、需 氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、痤疮丙酸杆菌，可 以选择万古霉素联合三代头孢菌素，或万古霉素联合美罗 培南。对于耐甲氧西林珠，首选万古霉素，次选复方新诺 明、利奈唑胺。也有研究表明，对凝固酶阴性葡萄球菌较 为敏感的药物有利奈唑胺、美罗培南、替考拉宁、万古霉素、 利福平，其余均耐药；对金黄色葡萄球菌敏感的药物为利奈 唑胺、替考拉宁、利福平、复方新诺明，其余不敏感；对主 要的革兰阴性不动杆菌敏感药物为美罗培南、哌拉西林他 唑巴坦、复方新诺明。但在患者刚入院时，只能经验选择 抗菌药。经验抗菌药的合理选择是成功治愈颅底骨折脑脊 液漏患者继发颅内感染的重要举措。 在药敏结果检出前经验用药多选择三代头孢，如头孢 曲松、头孢噻肟、头孢他啶等。选药原则为：药效学上必 须选用对致病菌敏感的杀菌剂；药物能穿透血脑屏障，达到 足够的抗菌浓度；正确的用药剂量、给药间隔、用药疗程。 静脉用药时严格按照药代动力学特点每８小时或每１２小时 给药一次。用药７２ ｈ后观察疗效，病情改善者可持续使用 该药，否则需立刻换用抗生素。 第三代头孢类抗生素可有效透过血脑屏障，在脑脊液中 有较高的杀菌效价，对颅内感染具有良好的疗效。如头孢 他啶、头孢曲松等对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白氏杆菌、 变形杆菌等杆菌有很强的杀菌作用，同时对金黄色葡萄球 菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟氏菌等球菌也具有较 强的杀菌作用，尤其对那些难治的革兰氏阴性杆菌如绿脓杆 菌更是具有其优越性。有报道认为，三代头孢菌素＋去甲万 古霉素的联合应用是经验性治疗颅内感染的理想方案 】。 第三代头孢菌素对多种细菌的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）很低， 变动范围也较小。在正常状态下，静脉注射就可使脑脊液中 达到多种病菌９０％抑菌浓度（ＭＩＣ ９０），在脑膜炎状态下，脑 脊液中药物浓度可比平常提高数倍。因此，三代头孢菌素 常能取得较好的疗效。然而，只有当脑脊液中药物浓度超过 ＭＩＣ ９０时才会有效，如果超过最低杀菌浓度（ＭＢＣ）的１Ｏ倍 以上，会得到更好的疗效。 影响透过药物血脑屏障的因素有抗菌药物的脂溶性、离 子化程度、分子大小、蛋白结合能力、脑膜炎症程度。凡 脂溶性大、离子化小、与血浆蛋自结合率低、分子量小的 药物较易透过血脑屏障。三代头孢中，头孢噻肟钠在脑脊 液浓度与脑炎症程度和脑脊液中细胞数有关；头孢哌酮钠 对血脑屏障的渗透性较差，脑膜无炎症病人的脑脊液中不 能测到药物，化脓性脑膜炎病人静注２ｇ后的脑脊液浓度 为０．９５—７．２ｕｇ／ｍｌ，为血药浓度的１—４％，以头孢哌酮钠 １Ｏ０ ｍｇ／ｋｇ的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童，２０分钟静滴结束 后，１．５—２．５小时的脑脊液浓度为１．４—１９．２ ｕｇ／ｍｌ，脑脊 使用药物，同时要严格遵医嘱进行药物服用，进而保障用 药安全和患者的生命安全，降低和减少不良反应的发生。 参考文献 【１】杨永乾：氟喹诺酮类药物的ｌ临床应用常见不良反应分析【Ｊ］．吉林 医学，２０１ １，０３：４８６． ［２］王春花．氟喹诺酮类药物的不良反应与合理使用［Ｊ１．医学信息（中 旬刊），２０１ １，０２：６４５—６４６． ［３］程术芹，王甫玲．氟喹诺酮类药物的少见不良反应［Ｊ］＿中国煤炭工 业医学杂志，２０１ １，０１：１４７． 液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高，与脑脊液 中细胞数无关。头孢他啶难以通过正常的血脑屏障，当脑 膜受损或发炎时，可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢曲 松钠能透过血脑屏障，不论脑膜有无炎症，脑脊液均能达到 抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度（约为２ｍｇ／ｍ１）。 其他较易透过血脑屏障的抗生素有哌拉西、阿莫西林、 甲硝唑、利福平；一般不易透过血脑屏障，但能透过有炎症 的血脑屏障的抗生素有青霉素钠、氨苄西林、舒巴坦～氨 苄西林、头孢呋辛、头孢噻肟钠、美罗培南、硫酸阿米卡星、 克林霉素、盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素、利福平等； 但即使存在炎症时，也难以透过血脑屏障的抗生素有头孢 克洛、头孢拉定、头孢唑啉、林可霉素、红霉素、亚胺培 南一西司他丁钠（泰能）。因此，可根据各抗生素的上述特点， 结合患者用药史及本科或本医院的常见致病菌及药敏结果 合理选用抗菌药。 ４总结 许多抗生素难以透过血一脑屏障，在蛛网膜下腔内达不 到有效的治疗浓度，是颅内感染治疗失败的主要原因；脑 脊液细菌培养的阳性率不高，难以在早期选择高效、敏感 的抗生素，也为颅内抗感染治疗增加了难度；中枢神经系 统免疫功能相对低下，患者本身处于应激状态等也是颅内 感染治疗困难的重要影响因素。因此，根据上述抗菌药物 的特点，按时足量给予人院患者合理的抗感染治疗有积极 的意义。 参考文献 ［１】张海，苏细双，王砚强，等．外伤性脑脊液鼻漏的手术治疗［Ｊ】． 中国临床医学，２００９，１６（３）：４８８—４８９． ［２］孙正良，江文，冯秀荣，等．外伤性颅底骨折致脑脊液漏的发生 及处理［Ｊ］．山东大学耳鼻喉眼学报，２００６，２０（１）：６８—７０． ［３］Ｐａｔｃｈｅｌｌ ＲＡ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ 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