高致病性禽流感病毒H5N1致病的可能机制

Ｎ￣Ｉ－Ｎ学药学分册２００６年１０月第３３卷第５期　Ｈ５Ｎｌ病毒感染。　人流感病毒优先识别大量表达ｓＡ　，６Ｇａｌ的支　气管上皮细胞以及少量的肺泡细胞，因而可以感染　支气管和肺泡上皮细胞，而禽流感病毒只优先识别　表达于肺泡细胞的ｓＡ　，３Ｇａｌ，所以只感染肺泡细　胞，而不感染支气管上皮细胞。但是，从病人中分离　的Ａ／ＨｏｎｇＫｏｎｇ／２１３／０３（Ｈ５Ｎ１）病毒既识别肺泡细胞　上的ｓＡ　，３Ｇａｌ也识别支气管细胞上的ｓＡ　，６Ｇａｌ，　因此既可以感染肺泡细胞也可以感染支气管内皮细　胞，从而暗示细胞表面ＳＡ　，３Ｇａｌ和ｓＡ　，６Ｇａ１分子　的表达可能会与病毒的识别和结合有关。　尽管Ｈ５Ｎ１病毒优先识别ｓＡ　，３Ｇａｌ，但也可以　从禽类传染到人，只是在禽流感病毒受体优先识别　的呼吸道部分区域的细胞上才能有效复制，使得人　与人之间不容易传播Ｈ５Ｎ１。暗示病毒的传播需要　获得对ｓＡ　，３Ｇａｌ的识别能力，从而使病毒能在上　呼吸道复制，进而经喷嚏和咳嗽进行传播。病毒血　凝素分子的突变以及其他病毒蛋白的突变都可以使　Ｈ５Ｎ１禽流感病毒识别ｓＡ　，６Ｇａｌ能力增强。　（黄灵芝摘）　０７８高致病性禽流感病毒Ｉ－ＩＳＮ１致病的可能机制　ｌ英ｊ／Ｋｒｕｇ　ＲＭ／／Ｓｃｉｅｎｃｅ．－２００６，３１１（５７６７）．一１５６２～　１５６３　自从１９９７年东南亚地区暴发禽流感以来，禽流　感疫情从亚洲波及欧洲和非洲，如果病毒能够在人　与人之间传播，很有可能引起人流感的大规模暴发。　因此明确Ｈ５Ｎ１感染人类的分子基础十分重要。研　究表明，Ｈ５Ｎ１的致病性可能由病毒编码的非结构蛋　白ＮＳ１上未知的氨基酸序列引起。　ＮＳ１蛋白只在病毒侵入机体细胞后才生成，参　与感染过程中蛋白质．ＲＮＡ，蛋白质．蛋白质之间的相　互作用，尽管其氨基端ＲＮＡ结合区与双链ＲＮＡ　（ｄｓＲＮＡ）的亲和力较低，但仍在病毒感染中发挥重　要作用。ＮＳ１蛋白结合并抑制了修饰细胞３　端　ｍＲＮＡ的两种蛋白，使得宿主抗病毒反应主要成分　ＩＮＦ．Ｊ３的表达下降。　流感病毒基因组共八个单链ＲＮＡ片段，编码十　种蛋白，其中ＰＢ１，ＰＢ２，ＰＡ聚合形成聚合酶，负责　ＲＮＡ在宿主细胞中的复制和转录。通过对ＰＢ１，　ＰＢ２，ＰＡ的氨基酸序列分析发现，这三种蛋白在病毒　ＲＮＡ合成中发挥重要作用。ＰＢ２蛋白的第６２７位氨　基酸为赖氨酸时Ｈ５Ｎ１病毒能够感染小鼠，但为谷　氨酸时病毒感染能力不强，因而推测从谷氨酸到赖　氨酸的变化使得Ｈ５Ｎ１病毒在哺乳动物细胞中能够　有效地复制。　哺乳动物中Ｈ５Ｎ１病毒致病性也与病毒表面蛋　白血凝素有关，血凝素能够与宿主细胞的唾液酸受　体结合，刺激机体产生抗体，中和病毒感染力。由于　在以前流行的人Ａ型流感病毒中并未发现Ａ型禽　流感病毒的Ｈ５型血凝素，因而人类可能被这种病　毒感染。血凝素裂解为两个由二硫键连接的亚基是　诱发感染的前提。高致病性禽流感病毒Ｈ５Ｎ１在血　凝素裂解位点附近的部分残基使得血凝素被细胞内　的泛素蛋白酶降解，从而增强Ｈ５Ｎ１对小鼠的致病　性。而缺少这些氨基酸的重组病毒不再具有感染　性，因此证明这些氨基酸的存在以及细胞内蛋白酶　的水解作用是病毒发挥致病性不可缺少的因素。　为了进一步明确与禽流感病毒致病性相关的分　子，研究者对野生鸟类和家禽Ｈ５Ｎ１病毒的基因进　行了测序，结果显示，不仅病毒表面两个主要蛋白血　凝素、神经氨酸酶具有高度可变性，ＮＳ１蛋白也具有　可变性。但是大多数Ｈ５Ｎ１型禽流感病毒的ＮＳ１蛋　白羧基端为含谷氨酸．丝氨酸．谷氨酸．缬氨酸　（ＥＳＥＶ）结构域，能够与含有ＰＤＺ结构域的蛋白结　合，而含有ＰＤＺ结构域的人类蛋白在各种信号转导　通路中发挥作用，包括调节细胞内蛋白的运输以及　维持细胞形态和组织结构等。感染人的Ｈ５Ｎ１型病　毒ＮＳ１蛋白的羧基端均含有与ＰＤＺ结构域结合的　序列谷氨酸．脯氨酸．谷氨酸．缬氨酸（ＥＰＥＶ），而低致　病性人流感病毒Ａ为精氨酸．丝氨酸．赖氨酸．缬氨　酸（ＲＳＫＶ），不能与ＰＤＺ结构域结合，因而推测ＥＳＥＶ　和ＥＰＥＶ与ＰＤＺ结构域的结合与其致病性有关。　但是，也有研究者在实验中发现，从白鼬中分离　的Ｈ５Ｎ１型病毒的羧基端并不是其发挥致病性所必　需的，而且在２００４年分离的Ｈ５Ｎ１型病毒缺失了　ＥＳＥＶ／ＥＰＥＶ结构域，因而仍需在动物实验中证明　Ｈ５Ｎ１型病毒的ＮＳ１蛋白的ＥＳＥＶ／ＥＰＥＶ结构域对其　致病性的影响，同时还应该寻找其他与病毒致病性　相关的分子。　（黄灵芝摘）　０７９流感病毒的耐药性为流感的防控带来挑战　［英］／Ｈａｙｄｅｎ　ＶＧ／／Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅ１ａ．．２００６，３５４（８）．．　７８５—－７８８　由于病毒耐药性的出现，在流感季节已经意外