制剂与辅料相容性问题

1、化学药物制剂研究指导原则，page 8 “2、相容性实验”

2、辅料相容性试验中，如果制剂处方中含有多种辅料，可以将辅料混合在一起进行相容性试验吗？

答：辅料相容性试验一般原则和方法可以按照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》进行。对于仿制制剂而言，国外已上市药品说明书中记载的处方的辅料组成是重要的参考信息；对于已上市药品说明载的处方未使用的辅料，建议进行辅料相容性试验，宜将每种需要考察的辅料与药物单独混合后进行相容性试验，以便发现药物－辅料存在的相互作用，考察指标除观察外观性状外，一般还应有色谱方法的指标。

3、辅料与主药相容性研究中，具体试验方法是什么？如主辅料比例为多少？稳定性影响因素试验的具体要求？这部分试验的过程及数据必须列入工艺申报资料中吗？ 答：主药与辅料相容性研究是处方前研究工作中的一项重要内容。相容性研究的具体试验方法应根据制剂品种的具体情况确定。例如对于口服固剂，可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如填充剂等），可用主药：辅料＝1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），则用主药：辅料＝20：1的比例混合，取一定量，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。

稳定性影响因素试验的具体要求在稳定性研究技术指导原则中有详细介绍。主药与辅料相容性研究是药物制剂处方工艺研究工作的重要内容，其试验的过程及数据是处方工艺研究资料的重要组成部分。 4、材料解读

“根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》：对于口服固剂,可选若干种辅料,如辅料用量较大的（如填充剂等）,可用主药：辅料=1：5的比例混合,若用量较小的（如润滑剂等）,则用主药：辅料=20：1的比例混合,取一定量,照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法,分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天,用HPLC或其他适宜的方法检查含量及

有关物质放置前后有无变化,同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时,可用原料药和辅料分别做平行对照实验,以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。” (1)、“可选若干种辅料”,具体如何选择,是否有文献报道及已有处方信息公布的辅料可以不做,例如仿制药？

（2）、本段话中提到的比例值是否为举例,没有约束力。填充剂参考1：5,润滑剂参考20：1。只是参考而已,针对具体处方可以调整,如主药含量很小的情况（尤其是主药价格比较贵）,例如崩解剂是否换成1：1或者其他比例？

（3）、放样条件,是否一定要按照强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）德条件。尤其是高湿,很多主药在此条件下吸水很严重,75%如何？5天数据是否可以省略？

（4）、含量有关物质放置前后有无变化如何把握,需要参考标准吗？ 解答一：

我做一个仿制品种,换了辅料的处方做得的制剂影响因素试验是合格的,但是补做原辅料相容性试验发现变化很明显,有一种辅料放置前后颜色有变化但有关物质数据很好。不知为何？

（1）、我觉得即使有文献报道,也应该做相容性试验,因为即使完全相同的辅料,由于来源不同,存在的杂质可能也不一样,影响原料稳定性的因素除辅料外,辅料中的杂质也可能有影响,故应该全面考虑,文献的真实性也是一问题。 （2）可以调整。

（3）如果吸湿严重,可以折算后计算含量,如果不能耐受,可换为75%条件考察。 （4）不太清楚。其他适宜的方法可以用热分析法（DTA,DSC),漫反射光谱法,薄层色谱色谱法同步研究,原辅料相容性是处方前研究的部分,只能筛除对主药有明显影响的辅料,如果完成没有影响那只有不加任何辅料；最终还是以制剂的加速和长期试验稳定性数据为依据。 解答二：

（1）、我一般都是先拟定一个初步的处方,然后根据该处方,选择试验用辅料。如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等等。每种选择有代表性的,如填充剂,淀粉类就选择预胶化淀粉或淀粉,微晶类就选PH101或102,糖类就选蔗糖或乳糖等等,不一定要全,但一定要有代表性,有针对性。比如说主药酸性,就要选择一些碱性的辅料； （2）、我觉得该比例就是个推荐比例。实际设计试验方案的时候应根据具体处方而定。比如说如果初步拟定的处方中“主药：崩解剂=5：1”,那设计的时候可以用“主

药：崩解剂=1：1”,相当于放大了“5倍”。放大倍数也不一定,一般说,可能有配伍禁忌的不妨把放大倍数搞大点。这样,如果主药和辅料有配伍禁忌,问题可以尽早暴露。

（3）、放样条件基本就是这样。毕竟,辅料相容性试验就是用比较苛刻的条件,使原辅料可能出现的配伍禁忌方面的问题尽早暴露出来,以利于进一步的处方工艺筛选。所以,只要不给检验带来太大的麻烦,建议还是按照“95%”的湿度设计。至于5天的数据,我们一般没测：

我们觉得有10天数据足够了。也许我们的工作做的不够细；

（4）、含量有关物质需要和“0天样品”作比较；