中华肝脏病杂志２００６年８月第１４卷第８期Ｃｈｉｎ ＪＨ ｅｐａｔｏｌ， Ａｕｇｕｓｔ ２００６， Ｖｏｌ １４， Ｎｏ． ８５６５ ・病毒性肝炎干扰素治疗慢性丙型肝炎的持续应答与复发相关因素的研究马烈赵辉谢尧李明慧 徐道振陆志檬骆抗先贾继东王宇明赵桂珍张树林张大志【摘要】 目的探讨丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）基因型、ＲＮＡ含量与肝组织炎症活动的相关性，慢性丙型肝炎患者经干扰素治疗后复发的相关因素。方法对慢性丙型肝炎患者的血清进行丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）检测，采用ＣｏｂａｓＡｍｐｌｉｃｏｒ Ｍｏｎｎｉｔｏｕｒ Ｔｅｓｔ．ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０试剂进行ＨＣＶ ＲＮＡ定量和Ｓｉｍｍｏｎｄｓ酶切分型方法进行ＨＣＶ基因分型检测。对聚乙二醇化干扰素ａ －２ａ （ＰＥＧ－ＩＦＮ ａ－ ２ａ）与干扰素ａ －２ａ治疗２４周结束时，取得病毒学应答的慢性丙型肝炎患者进行２４周随访观察，对临床特征、病毒学特征、治疗药物等因素与复发的相关性进行分析。结果２０８例丙型肝炎患者基础ＨＣＶ ＲＮＡ含量与ＡＬＴ水平无相关性（ｒ＝ ０．０９３， Ｐ＞０．０５）， ＨＣＶ基因１型与非基因１型之间ＡＬＴ的水平差异无统计学意义，ＨＣＶ基因型与ＲＮＡ含量无相关性；在治疗结束取得病毒学应答的１１９例患者中，随访２４周持续应答者６１例（５１．３％），复发５８例（４８．７％）。患者的性别、年龄、ＨＣＶ感染途径、既往干扰素治疗史、天冬氨酸氨基转移酶／ＡＬＴ比值、血小板计数和血清基础ＨＣＶ载量等因素均与复发率无显著相关性。基因１型患者复发率（５４．５％）显著高于非１型（３２．１％）（ｘ２＝４．２６５， Ｐ＝ ０．０３９）， ＰＥＧ－ＩＦＮ ａ－ ２ａ组复发率（４７．０％）低于ＩＦＮ ａ－ ２ａ组（５２．８％），但差异无统计学意义。结论病毒基因型与慢性丙型肝炎干扰素治疗后的病毒复发显著相关。【关锐词】 肝炎，丙型，慢性；治疗；干扰素ａ；基因型；干扰素，聚乙二醇化Ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｖｉｒａｌ ｒｅｌａｐｓｅ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ＭＡ Ｌｉｅ＇， ＺＨＡＯ Ｈｕｉ，ＸＩＥ Ｙａｏ， ＬＩ Ｍｉｎｇ－ｈｕｉ， ＸＵ Ｄａｏ－ｔｈｅｎ， ＬＵ Ｚｈｉ－ｍｅｎｇ， ＬＵＯ Ｋａｎｇ－ｘｉａｎ， ＪＩＡ Ｊｉ－ｄｏｎｇ， ＷＡＮＧ Ｙｕ－ｍｉｎｇ， ＺＨＡＯ Ｇｕｉ－ｚｈｅｎ， ＺＨＡＮＧＳｈｕ－ｌｉｎ， ＺＨＡＮＧ Ｄａ－ｚｈｉ． ｀Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｄｉｔａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００１１， ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ： ＸＩＥ Ｙａｏ， Ｅｍａｉｌ： ｘｉｅｙａｏ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎ［Ａｂｓ ｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｒｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ （ＨＣＶ） ｇｅｎｏｔｙｐｅ， ｓｅｒｕｍ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ ａｎｄＡＬＴ ｌｅｖｅｌｓ， ａｎｄ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｖｉｒａｌ ｒｅｌａｐｓｅ ａｆｔｅｒ ＩＦＮ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅ ＨＣＶ ＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｃｏｂａｓ Ａｍｐｌｉｃｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｔｅｓｔ， ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０， ａｎｄ ＨＣＶ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｗｅｒｅ ｅｘａｍｉｎｅｄ ｂｙｍｅａｎｓ ｏｆ ＰＣＲ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ ５＇ ＮＴＲ ｄｉｇｅｓｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｓ． Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｉｔｓ Ｃ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈ ＰＥＧ－ＩＦＮ ａ－ ２ａ ａｎｄ Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ ｆｏｒ ２４ ｗｅｅｋｓ． Ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ａ ｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｆｔｅｒ ２４ ｗｅｅｋ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｅｒｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｆｏｒ ａｎａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ２４ ｗｅｅｋｓ． Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｔｃｓ， ｓｕｃｈ ａｓ ｓｅｘ， ａｇｅ， ｔｈｅ ｗａｙ ｏｆ ｔｈｅ ＨＣＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， ＩＦＮ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｕｎｔｓ， ａｎｄ ｔｈｅ ＨＣＶ ｇｅｎｏｔｙｐｅ， ｖｉｒｕｓ ｌｏａｄ ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｖｉｒａｌ ｅｒｌａｐｓｅ ａｆｔｅｒ ＩＦＮ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｏｆ ｔｈｅ ２０８ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｉｔｔｉｓ Ｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ， ｔｈｅ ＡＬＴ ｌｅｖｅｌｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＨＣＶ ＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ （ｒ ＝ ０．０９３， Ｐ＞０．０５）． Ｎｏ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ＡＬＴ ｌｅｖｅｌｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＣＶ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ， ａｎｄ ｔｈｅ ＨＣＶ ＲＮＡ ｌｏａｄ ｗａｓ ａｌｓｏ ｏｆ ｎｏ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎＨＣＶ ｇｅｎｏｔｙｐｅ １ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｎｏｎ １ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｏｆ ｔｈｅ １１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｆｔｅｒ ２４ ｗｅｅｋ ｔｅｒａｔｍｅｎｔ， ５８ ｃａｓｅｓ （４８．７％）ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｆｔｅｒ ａｎｏｔｈｅｒ ２４ ｗｅｅｋ＇ｓ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ． Ｒｅｌａｐｓｅ ｗａｓｎ ｏｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ， ｓｕｃｈ ｓａ ｓｅｘ， ａｇｅ，ｍｏｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ， ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ＩＦＮ， ＡＳＴ／ＡＬＴ ｒａｔｉｏ， ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｕｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ． Ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ ｇｅｎｏｔｙｐｅ １ ｖｉｒｕｓ， ｔｈｅ ｒｅｌａｐｓｅ ｒａｔｅ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｇｅｎｏｔｙｐｅ １ ｖｉｒｕｓ （５４．５％ ｖｓ３２．１％， Ｐ＝０．０３９）． Ｔｈｅ ｒｅｌａｐｓｅ ｒａｔｅ ａｆｔｅｒ ＰＥＧ－ＩＦＮ ａ－ ２ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗａｓ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ （４７．０％ 作者单位：１０００１１北京地坛医院（马烈、赵辉、谢尧、李明慧、徐道振）：上海瑞金医院（陆志檬）；南方医科大学南方医院（骆抗先）；北京友谊医院（贾继东）；第三军医大学西南医院（王宇明）；中国医科大学第二附属医院（赵桂珍）。西安交通大学第一附属医院（张树林）；重庆医科大学附属第二医院（张大志）马烈女，４５岁，副主任医师。 通讯作者：谢尧，Ｅｍａｉｌ： ｘｉｅｙａｏ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｅｎ中华肝脏病杂志２００６年８月第１４卷第８期Ｃｈｉｎ ＪＨｅｐａｔ ｏｌ， Ａｕｇｕｓｔ ２００６， Ｖｏｌ １４， Ｎｏ． ８ｖｓ ５２．８％）， ｂｕｔ ｎｏｔ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｖｉｒａｌ ｒｅｌａｐｓｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ＩＦＮ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉ－ｃａｎｔｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨＣＶ．［ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ， ｃｈｒｏｎｉｃ； Ｔｈｅｒａｐｙ； Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ； Ｇｅｎｏｔｙｐｅ； Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ 丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）由于其基因的高度变异，根据病毒株核普酸序列的同源性差异，可将其分为不同的基因型，不同基因型的ＨＣＶ可表现为不同的生物学特性，包括病毒的复制能力和致病能力，也可影响患者对干扰素（ＩＦＮ）治疗的应答。血清ＨＣＶ ＲＮＡ含量可反映病毒在肝细胞内的复制情况，也与肝脏组织的炎症有一定的相关性，ＨＣＶ ＲＮＡ含量和丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）的水平成正相关［ｔ［。基因３型患者血液中的病毒含量及ＡＬＴ水平均显著高于其他基因型［２１ａ对２０８例慢性丙型肝炎患者基因型与病毒含量、基因型和ＡＬＴ水平的关系，以及基础ＲＮＡ含量和ＡＬＴ水平的相关性进行了研究，旨在探讨慢性丙型肝炎患者经干扰素治疗后复发和取得持续应答的相关因素。资料与方法 １．病例选择及治疗：人组条件为１Ａ丙型肝炎患者，曾经ＩＦＮ治疗有效而复发或本次为初治患者；年龄１８一６５岁；ＨＣＶ ＲＮＡ）６００ＩＵ／ｍｌ； ＡＬＴ升高（大于正常上限，＜１０倍正常值）；除外其他肝脏疾病。２０８例慢性丙型肝炎患者入选，随机分为聚乙二醇化干扰素ａ －２ａ （ＰＥＧ－ＩＦＮａ －２ａ，上海罗氏制药有限公司产品）组和ＩＦＮａ －２ａ（先灵葆雅公司产品）组，ＰＥＧ－ＩＦＮａ一组每周１次皮下注射１８０ Ｎ ｇ； ＩＦＮａ －２ａ组，每周注射３次，每次３ ＭＵ，两组患者均治疗２４周，随访２４周。 ２．检测指标和方法：患者抗病毒治疗前、治疗结束（２４周）和随访结束（４８周），进行血清的采集，并ＲＮＡＲＮＡ阴转作为评价病毒学应答的指标，病毒学应答：指ＨＣＶ ＲＮＡ定量＜６００ＩＵ／ｍｌ； ＨＣＶ ＲＮＡ复发：指治疗结束时ＨＣＶ ＲＮＡ阴转，随访２４周时，ＨＣＶ ＲＮＡ检出水平）６００ ＩＵ／ｍｌ。在治疗前、治疗结束和随访结束用全自动生物化学分析仪进行血清ＡＬＴ水平检测。ＨＣＶ ＲＮＡ定量采用Ｃｏｂａｓ Ａｍｐｌｉｃｏｒ Ｍｏｎｎｉｔｏｒ Ｔｅｓｔ．ｒｓｉｏｎ２．０ （ＩＵ／ｍｌ），操作按说明书进行。 ＨＣＶ ＲＮＡ基因分型采用５‘非编码区酶切分型［３］．ＨＣＶ参考血清的基因型分别为ｌａ， ｌｂ， ２ａ， ２ｂ， ３ａ， ３ｂ，４ａ和６ａ。第一步为５＇ ＮＣＲ基因片段的扩增，二轮聚合酶链反应（ＰＣＲ）产物经纯化后，进行酶切分型。第二步为酶切分型：将纯化的第二轮ＰＣＲ产物各取１０ Ｐ］１分 别加第一组酶Ｈａｅ ＩＩＩ １时，Ｒｓａ工１时和第二组酶ＨｉｎＦ Ｉ １ ｕｌ， Ｍｖａ Ｉ １ ｕ１， ３７ ＊Ｃ水浴，４一１６ｈ。根据第一、二组酶切结果选择进行第三组酶切反应或第四组酶切反应。第三组酶切反应为纯化的第二轮ＰＣＲ产物１０ ＰＩ加ＢｓｔＵ Ｉ １ ｐ ｌ． ６０℃水浴，４一１６ｈ。第四组酶切反应为纯化的第二轮ＰＣＲ产物１０ ＪＡＩ加ＳｃｒＦ Ｉ１ ｐ１， ３７Ｃ水浴，４一１６ ｈ。取酶切产物，以４０ ｇ／Ｌ低溶点琼脂糖凝胶电泳。以紫外线透射仪观察结果或拍照。 ３．统计学分析：采用ＳＰＳＳ１１．０统计软件进行不同组之间观察指标的ｔ检验和基础ＨＣＶ ＲＮＡ病毒含量与ＡＬＴ水平的相关性分析。对治疗结束获得病毒学应答患者的临床特征、病毒学特征、治疗药物等因素进行描述性统计，分析各因素与ＩＦＮ治疗复发的相关性。结果 １．ＨＣＶ ＲＮＡ含量、ＨＣＶ基因型与ＡＬＴ水平的相关性：２０８例患者中，ＨＣＶ ＲＮＡ含量）８．５ Ｘ１０５ ｌＵ／ｎｍｌ者１０３例，ＡＬＴ均值为（１２５．０士７０．０） Ｕ／Ｌ，ＨＣＶ ＲＮＡ含量＜８．５ Ｘ １０５ＩＵ／ｍｌ １０５例，ＡＬＴ均０９．３士６７．２） Ｕ／Ｌ， ＨＣＶ ＲＮＡ含量与ＡＬＴ水平之间，差异无统计学意义。２０２例进行ＨＣＶ基因分型的患者中，基因１型１５８例，非基因１型４４例。基因１型ＨＣＶ感染者ＡＬＴ均值为（１１５．５士６７．３） Ｕ／Ｌ，非基因１型ＡＬＴ均值为（１２５．３士７５．７） Ｕ／Ｌ， ＨＣＶＨＣＶ ＲＮＡ含量均值：ＨＣＶ基因１型感染者为（５．７３１ ６士０． ３８４ ８） ｌｏｇ，非基因１型为（５．６４１ ７士５１２７） ｌｏｇ， ＨＣＶ基因型与ＨＣＶ ＲＮＡ含量之间，２．不同临床特征、ＨＣＶ基因型、ＨＣＶ ＲＮＡ含２４周）１１９例患者获得病毒学应答，４８周时仍保持病毒学应答５１．３％），复发５８例（４８．７％）。男性患者８０例，４３．８％），女性３９例，复发２３例（５９．０％），保存于一８０℃冰箱，送至中心试验室进行ＨＣＶ 含量和ＨＣＶ基因型检测。以ＨＣＶ 值为（１基因型与ＡＬＴ水平之间，差异无统计学意义。０．差异无统计学意义。Ｖｅ量和治疗药物组的病毒复发率：治疗结束时（有６１例（复发３５例（其他临床特征如年龄、ＨＣＶ感染途径、既往干扰素治中华肝脏病杂志２００６年８月第１４卷第８期Ｃｈｉｎ ＪＨ ｅｐａｔｏｌ， Ａｕｇｕｓｔ ２００６， Ｖｏｌ １４， Ｎｏ． ８疗史、天冬氨酸氨基转移酶／ＡＬＴ比值、血小板计数和病毒载量等因素均与复发无显著相关性。ＨＣＶ基因１型感染者复发率显著高于非基因１型感染者，差异有统计学意义（５６．５％对３２．１％， ｘ２＝４．２６５，Ｐ＝０．０３９）。ＰＥＧ－ＩＦＮ （ｘ －２ａ组复发率（４７．０％）低于ＩＦＮ ａ －２ａ组（５２．８％），但差异无统计学意义，见表１。表１不同临床特征、ＨＣＶ基因型、ＨＣＶ ＲＮＡ含量和治疗药物组的病毒复发率Ｉｒ床特征例数持续应答复发（例，％）（例，％）ｘＺ值尸值药物组ＰＥＧ－ ＩＦＮ ａ －２ａ０八）气ｊ４４（５３．０）３９（４７．０）Ｉ ＦＮ ａ －２ａ凡ｊ孟１７（４７．２）０．３３７ｎ‘‘份 ： Ｊｎ 】Ｕ１９（５２．８） 性别男Ｑ八ｏ４５（５６．２）３５（４３．７）０，０女 ，、ｎ１６（４１．０）１．５１６产１』．１八￣，２３（５９．０）年龄＞５０岁ｎ，ｎ〕４８（５３．３）４２（４６．７）Ｏ６门人气ｎ４，亡 ：＜５０岁 门 曰 ： ｝Ｊ‘Ｑ１３（４４．８）１６（５５．２） 感染途径非输血４，｝２３（５４．８）１９（４５．２）０，ｊ‘．ｎ７傀ｊ输血 ７月３８（４９．３）３９（５０．６）上，ＣＵ叹」夕既往ＩＦＮ治疗史无 ８４４０（４７．６）４４（５２．４）有 ３５２１（６０．０）１４（４０．０）１．５１６０．２１８ＡＳＴ／ＡＬＴ ＜１１０６５２（４９．０）５４（５０．９）＞１ １３９（６９．２）４（３０．８）０．３７２０．５４２血小板计数＜１００ ｘ １０９／Ｌ２４１３（５４．２）１１（４５．８）＞１００ ｘ １０９／Ｌ９５４８（５０．５）４７（４９．５）０．１０２０．７５０ＨＣＶ ＲＮＡ含量＜８． ５ ｘ １０１ＩＵ／ｍ１‘Ｕ１．‘３１（５０．８）３０（４９．２）》８ ｘ １０， ＩＵ／ｍｌｌ、０￣门３０（５１．７）２８（４８．３）０．１０００．９２０基因型’非１型，０乙凸１９（６７．８）９（３２．１）１型 ＱＯ八ｎ４０（４５．４）４８（５４．５）４．２６５０．０３９注：ＨＣＶ：丙型肝炎病毒；ＰＥＧ：聚乙二醇；Ｉ ＦＮ：干扰素；ＡＳＴ：天冬氨酸氨基转移酶；ＡＬＴ：丙氨酸氨基转移酶；’有３例患者由于病毒载量较低未能分型讨论 在慢性丙型肝炎的ＩＦＮ抗病毒治疗中，随着病毒复制水平的下降，达到病毒学应答时，ＡＬＴ多数能复常，在停止抗病毒治疗后，ＡＬＴ的再次升高往往可以反映病毒的算发。研究显示，ＨＣＶ基因型与肝脏组织病变相关，基因３型可造成肝细胞内脂肪的堆积［ａ］，有较高的脂肪肝发生率［５］。虽然有研究表明，在输注血液制品引起的ＨＣＶ感染者当中，ＲＮＡ的病毒含量和ＡＬＴ的水平明显相关，肝脏的脂肪变与血清ＨＣＶＲＮＡ水平也相关Ｄ，“］，ＡＬＴ水平与肝脏组织的纤维化相关［［７［。但本研究中，ＡＬＴ水平与血清ＨＣＶ ＲＮＡ含量相关性低行＝０．０９３， Ｐ ＞ ０．０５），高病毒含量和低病毒含量组之间ＡＬＴ水平的差异无统计学意义，表明病毒含量与肝脏的炎症活动程度相关性不显著。可能与ＨＣＶ肝炎的发病机制有关，在ＨＣＶ肝炎的发病机制中，虽然ＨＣＶ特异性的细胞免疫可造成肝细胞的损伤，但更主要的是干扰细胞的代谢［［８１，或病毒蛋白直接刺激成纤维细胞产生纤维组织，从而造成在多数慢性丙型肝炎患者的ＡＬＴ常在低水平波动。其他学者的研究也认为ＨＣＶ感染者中肝组织的损伤和ＲＮＡ的病毒含量及ＡＬＴ水平没有关系，不能以ＲＮＡ病毒含量和ＡＬＴ的水平来判断肝组织的炎症活动程度［９， １０１０由于ＨＣＶ基因的高度变异，导致了变异病毒之间 不同的生物学特性，包括病毒的复制能力和致病能力，因此，ＨＣＶ的基因型和血清病毒含量之间可能存在一定的相关性。有研究表明，ＨＣＶ基因１型有较高的病毒复制率［１１１，不同基因型ＨＣＶ感染与血液中ＨＣＶ的病毒含量相关［１２１， ＨＣＶ基因１型的血清ＨＣＶ ＲＮＡ含量高于非１型「１３１。但本研究中，ＨＣＶ基因１型感染者的比例占７８．２％，基因１型和非１型ＨＣＶ感染者血清中ＨＣＶ ＲＮＡ含量差异无统计学意义。造成本研究结果与其他学者的结果不一致的原因可能为：不同研究组所选择病例的组成有差异，不同的实验采用的基因分型方法和ＨＣＶ ＲＮＡ检测方法不同，混合基因型感染也是影响分析结果的因素之一。虽然有研究表明ＨＣＶ基因型不但与肝组织的病理损伤相关，如在肝移植患者，肝脏纤维化的进展与ＨＣＶ基因１型和４型显著相关［１４１，不同基因型ＨＣＶ可激发不同程度的细胞免疫应答［１５１。但本研究结果表明，ＨＣＶ基因型与肝脏炎症活动指标（ＡＬＴ）水平无相关性，但ＨＣＶ基因型是否与肝脏的组织损伤相关需要进行肝组织病理学检查进一步明确。 ＩＦＮ对漫性ＨＣＶ肝炎的治疗效果受诸多因素的影响，绝大多数的研究显示，ＨＣＶ基因型、低病毒载量、ＩＦＮ剂型、剂量和联合治疗是影响ＩＦＮ疗效的主要因素。ＩＦＮ治疗隆性丙型肝炎的主要疗效评价指标为持续病毒学应答。本研究结果显示，非基因１型ＨＣＶ感染者的复发率（３２．１％）低于基因１型（５４．５０／ｘ），两者差异有统计学意义，提示ＨＣＶ基因型是影响ＩＦＮ治疗后病毒复发的重要因素。以往的研究结果表明，ＨＣＶ基因型不影响治疗结束时的病毒学应答，而影响持续应答〔‘“｝，提示ＨＣＶ基因１型主要是因为其复发率高，不是对治疗无应答而降低了持续应答率。基因１型患者对ＩＦＮ的高复发率原因尚不清楚，可能与ｌｂ型ＨＣＶ的Ｅ２／ＮＳ１糖蛋白中华肝脏病杂志２００６年８月第１４卷第８期Ｃｈｉｎ ＪＨ ｅｐａｔｏｌ， Ａｕｇｕｓｔ ２００６， Ｖｏｌ １４， Ｎｏ． ８高变区异质性程度及病毒复制能力较强有关。多项临床对照研究结果表明，ＰＥＧ－ ＩＦＮａ －２ａ治疗慢性丙型肝炎比普通ＩＦＮ（ｘ －２ａ能显著降低复发率，提高持续病毒学应答。本研究结果显示，虽然ＰＥＧ－ＩＦＮａ －２ａ的复发率（４７．０％）低于ＩＦＮ ａ －２ａ组（５２．８％），但两者间的差异无统计学意义，造成此结果的原因可能为：（１）本研究病例中，ＨＣＶ基因１型占７４．０％，这些患者本来就易复发，即使使用ＰＥＧ－ＩＦＮａ －２ａ治疗，２４周疗程太短。ＨＣＶ不仅能感染肝细胞，还能感染肝脏外其他组织的细胞，尤其是外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ），约７５％的慢性丙型肝炎患者有ＰＢＭＣ的感染，且ＨＣＶ能在ＰＢＭＣ中复制１１７１， ＰＢＭＣ内的ＨＣＶ可作为潜在的病毒库，成为抗病毒治疗或肝脏移植后复发的病毒来源。ＨＣＶ对其他细胞，特别是对静止细胞的感染也能造成ＨＣＶ感染的Ｊ漫性化，亦是干扰素治疗后复发的主要因素之一，因疗程过短未能清除这些肝脏外细胞内的ＨＣＶ１１８１，可能是造成两组药物之间复发率差异无显著ｆｔ的主要原因；（２）本组病例包括既往ＩＦＮ治疗复发的患者，此次治疗相对于再治疗，但既未延长疗程又未联合治疗，仅由普通ＩＦＮ治疗改为ＰＥＧＩＦＮ。－２ａ治疗２４周，难以达到持续病毒应答的疗效。本研究显示，高、低病毒载量组间复发率基本相 似，与多数的结论不太符合，这可能与所选的病例无法体现病毒载量和基因型相关有关系，病例组成的差异可能造成结论的不同。本研究中男性患者的复发率（４３．８％）明显低于女性（５９．０％），具体机制尚不清楚，可能女性患者基因１型ＨＣＶ感染者较多，或者女性患者人选普通ＩＦＮ组较多所致，有待进一步研究。本研究结果表明，ＨＣＶ基因型与慢性丙型肝炎患 者ＩＦＮ治疗的复发率直接相关，在抗病毒治疗前应先明确基因型。对于中国的Ｊ漫性丙型肝炎患者，即使应用ＰＥＧ一工ＦＮ治疗，也应延长疗程和联合治疗。 志谢天津市传染病医院朱理泯教授、常州市第三人民医院吴国祥教授、吉林大学第四临床医院利娟教授、广州市第八人民医院唐小平教授、北京佑安医院金瑞教授、第四军医大学唐都医院白雪帆教授 参考文献１ Ｓａｂｉｎ ＣＡ， Ｅｍｅｒｙ Ｖ， Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ＨＬ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｉｔｓＣ ｖｉｕｒｓ ＲＮＡ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ ＨＩＶ ｓｅｒｏｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｅｎ ｗｉｔｈｂｌ ｅｅｄｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌ， ２００２， ６８： ６８－７５．２ Ｓａｒａｃｃｏ Ｇ， Ｓｏｓｔｅｇｎｉ Ｒ， Ｇｈｉｓｅｔｔｉ Ｖ， ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｕｒｓ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ａｎｏｎ－ ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ Ｉｔａｌｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ： ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｃｌ ｉｎｉｃａｌ， ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｒｏｓｐｅｃ－ｔ ｉｖｅ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ， ２０００， ７： １２４－１２９．３ Ｓｕｎ ＮＸ， Ｆａｎ ＸＦ， Ｄｕ ＳＣ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｂａｓｅｄ ｏｎｓ ｉｍｍｏｎｄｓ＇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ ｍｅｔｈｏｄ．Ｊ ｉａｎｇｓｈｕ Ｙｉｙａｏ， １９９９， ２５： ４８１－４８３孙南雄， 范晓峰，杜绍财，等．丙型肝炎病毒Ｓｉｍｍｏｎｄｓ基因分型法酶切分型的研究． 江苏医药，１９９９，２５：４８１－４８３．４ Ｈｏｆｅｒ Ｈ， Ｂａｎｋｌ ＨＣ， Ｗｒｂａ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｆａｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄｌ ｏｗ ｓｅｒｕｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ＨＣＶ－３ａ． Ａｍ ＪＧａ ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２００２， ９７： ２８８０－２８８５５ Ｆａｒｔｏｕｘ Ｌ， Ｐｏｕｊｏｌ－ＲｏｂｅｒｔＡ， Ｇｕｅｃｈｏｔ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｓ ａ ｃａｕｓｅｏｆ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｇｕｔ， ２００５，５４： １００３－１００８．６ Ｍｕｚｚｉ Ａ， Ｌｅａｎｄｒｏ Ｇ， Ｒｕｂｂｉａ－Ｂｒａｎｄｔ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｓ ｓａｓｏｃｉ－ ａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ． ＪＨｅｐａｔ ｏｌ， ２００５， ４２： ４１－４６．７ Ｓｉｌｖａ ＧＦ， Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ＮＦ， Ｃｏｅｌｈｏ ＫＩ， ｅｔ ａｌ． Ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ ｓｔａｇｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃｈｅ ｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎＢｒ ａｚｉｌｉａｎ ｂｌｏｏｄ ｄｏｎｏｒｓ． Ｂｒａｚ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ， ２００５， ９： １４２－１４９．８ Ｄｏｍｉｔｒｏｖｉｃｈ ＡＭ， Ｆｅｌｍｌｅｅ ＤＪ， Ｓｉｄｄｉｑｕｉ Ａ． Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｎｏｎｓｔｕｒｃ－ｔ ｕｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ１００ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００５，２８０： ３９８０２－３９８０８．ｏｇｌｕ Ｓ， Ｇｕｒ Ｇ， Ｙｉｌｍａｚ Ｕ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌａ ｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ－ｆ ｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｕｒｓ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ， ２００４， ３６： ５０－５２．１０ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｉｎｉｇｏ Ｅ， Ｌｏｐｅｚ－Ａｌｃｏｒｏｃｈｏ ＪＭ， Ｂａｔｒｏｌｏｍｅ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｕｒｓ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｓ ａ ｂｅｔｔｅｒ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅｔ ｈａｎ ｓｅｒｕｍ ｖｉｅｒｍｉａ ｌｅｖｅｌｓ． Ｊ ＭｏｌｌＤｉ ａｇｎ， ２００５， ７： ５３５－５４３１１ Ｚｅｕｚｅｍ Ｓ， Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｊ， Ｌｅｅ ＪＨ， ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ ｏｎ ｔｈｅｄｙｎａｍｉ ｃｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｕｒｓ ｔｕｒｅｏｖｅｒ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， １９９６， ２３：３６６－３７１． １２ Ｂｕｋｈ Ｊ， Ｍｉｌｌｅｒ ＲＨ， Ｐｕｒｃｅｌｌ ＲＨ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃｖｉ ｕｒｓ： Ｑｕａｓｉｓｐｅｃｃｉｅｓ ａｎｄ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ． Ｓｅｒｎｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ， １９９５， １５： ４１－６３．１３ Ｙｏｏ ＴＷ， Ｄｏｎｆｉｅｌｄ Ｓ， Ｌａｉｌ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｕｒｓ （ＨＣＶ）ｇｅｎｏｔ ｙｐｅ ｏｎ ＨＣＶ ａｎｄ ＨＩＶ－１ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ， ２００５， １９１： ４－１０．１４ Ｆｅｒａｙ Ｃ． Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈｒ ｅｃｕｒｒｅｎｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２００４， ４１： ８６２－８６３．１５ Ｈｕｌｔｇｒｅｎ Ｃ， Ｄｅｓｏｍｂｅｒｅ １， Ｌｅｒｏｕｘ－Ｒｏｅｌｓ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｒｅｌａｔｉｏｎｂｅ ｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ ａｎｄ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｕｒｓ－ｓｐｅｃｉｉｆｃ Ｔ ｃｅｌｌｒ ｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２００４， ４０： ９７１－９７８．１６ Ｘｉｅ Ｙ， Ｘｕ ＤＺ， Ｌｕ ＺＭ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｐｅｇａｓｙｓ ｕｓｉｎｇ ａｎｄ ＨＣＶ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｗｅｅｒｔ ｈｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔ ｉｔｉｓ Ｃ． Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｇａｎｚａｎｇｂｉｎｇ Ｚａｚｈｉ， ２００４， １２： ４８５－４８８． 谢尧，徐道振，陆志檬，等．慢性丙型肝炎抗病毒治疗应答独立预测因子的研究． 中华肝脏病杂志，２００４，１２：４８５－４８８．１７ Ｘｕ ＤＺ， Ｌｉ ＺＱ， Ｘｉｅ Ｙ ＨＣＶ ＲＮＡ ｉｎ ＰＢＭＣ ｓａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｔ ｏ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃｈｒｉｎｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｇａｎｚａｎｇｂｉｎｇ Ｚａｚｈｉ，２００４， １２： ７６－７８．徐道振， 李正钦，谢尧．外周血单个核细胞内ＨＣＶ ＲＮＡ是慢性丙型肝炎干扰素治疗效果的预测因子．中华肝脏病杂志， ２００４，１２：７６－７８．１８ Ｔａｌｉａｎｉ Ｇ， Ｂａｄｏｌａｔｏ Ｃ， Ｌｅｃｃｅ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈ－ｅｒ ａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｔ ｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌ， １９９５， ４７： １６－２２．（收稿日期：２００５－１２－１５）（本文编辑：袁平戈）９ Ｂｏｙａｃｉ