・９２・ 主围生堕匿缝金 堡堂 查２Ｑ１ 互 筮 １３鲞笙，Ｊ赳 ｏｆ ｔｒｉｐｈａｓｉｃ ｓｐｉｒａｌ ＣＴ ａｎｄ ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ－ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ａｓｓｉｓｔ Ｔｏｍｏｇｒ，１９９８，２２：２８８－２９４． ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｒａｄｉｏｌ，２０ｏ６，１６：１４６８－１４７７． ［１７］Ｆｕｋｕｙａ Ｔ，Ｈｏｎｄａ Ｈ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｌｙｍｐｈ－ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ： ｅｆｆｉｃａｃｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｅｌｉｃａｌ ＣＴ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｉｃ ［２７］Ｈｏｌｚａｐｆｅｌ Ｋ，Ｄｕｅｔｓｃｈ Ｓ，Ｆａｕｓｅｒ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｖａｌｕｅ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ－ｗｅｉ— ｇｈｔｅｄ ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ［Ｊ］ Ｅｕｒ Ｊ Ｒａｄｉａｌ，２００８，７２：３８１— ３８７． ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９９５，１９７：７０５－７１１． ［１８］Ｂｈａｎｄａｒｉ Ｓ，Ｓｈｉｍ ＣＳ，Ｋｉｍ ＪＨ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ－ｄｉｍｅｎ— ｓｉｏｎａｌ，ｍｕｈｉｄｅｔｅｃｔｎｒ ｌＯＷ ＣＴ（ｖｉｒｔｕａｌ ｇａｓｔｏｓｃｏｐｙ ａｌｎｄ ｍｕｌｔｉ。ｐｌａｎａｌ＂ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）ｉｎ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｅｃｒ：ａ ｅｏｍｐａｒｉ— ［２８］李文亮，杨辉，李德宇，等．。 ＂－ＭＩＢＩ乳房亲肿瘤显像诊断 原发性乳腺癌及腋淋巴结转移［Ｊ］．中原医刊，２００７，３４（５）：４Ｏ一 ４Ｉ＿ ｓｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ，ＥＵＳ，ａｎｄ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ［Ｊ］． Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｅｎｄｏｓｃ，２０ｏ４，５９：６１９￣２６． ［２９］Ａｖｒｉｌ Ｎ，Ｍｅｎｚｅｌ Ｍ，Ｄｏｓｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｓｓｅｓｓｏｄ ｂｙ ‘ＳＦ－ＦＤＧ ＰＥＴ：ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏ— ［１９］Ｓｔａｓｈｕｋ ＧＡ．Ｇａｓｔｉｒｃ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｔｕｄｙ（ｍｅｔｈｏｄｓ，ｓｅｍｉ— ｏｔｉｃｓ）［Ｊ］．Ｖｅｓｔｎ Ｒｅｎｔｇｅｎｏｌ Ｒａｄｉｏｌ，２００３：３２－４１． ［２０］Ｍａｒｔｉｎ ＤＲ，Ｄａｎｒａｄ Ｒ，Ｈｅｒｒｍａｎｎ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ［Ｊ］．Ｔｏｐ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａ－ 再ｎｇ，２００５，１６：７７－９８． ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｉｓｓｕｅ ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，２００１，４２：９－１６． ［３０］Ｓｍｉｔｈ ＩＣ，Ｏｇｓｔｏｎ ＫＮ，Ｗｈｉｔｆｏｒｄ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ａｘｉｌｌａ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ａｃｃｕｒａｔｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｕｓｉｎｇ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓ— ｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ ２－（ｆｌｕｏｒｉｎｅ－１８）－ｆｌｕｏｌＯ－２￣ｔｅｏｘｙ—Ｏ－ｇｌｕｃｏｓｅ［Ｊ］． Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，ｌ９９８，２２８：２２０－２２７． ［２１］Ｓｃｈｅｉｂｌ Ｋ，Ｓｃｈｒｅｙｅｒ ＡＧ，Ｋｕｌｌｍａｎｎ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｇａｓｔｏｇｒａｐｈｙ：ｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄａｒｋ ｌｕｍｅｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ［３１］Ｃｒｉｐｐａ Ｆ，Ｓｅｒｅｇｎｉ Ｅ，Ａｇｒｅｓｔｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｕｎ ｂｅｔｗｅｅｎ【 ］ ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｅｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｈｏｔ－ ｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔａｔｕｓ，ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｉｎｄｅｘ ａｎｄ ｐ５３ ｉｎ ｐｒｉ— ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｇａｓｔｏｓｃｏｐｙ ｉｌｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍａｌｉｇ－ ｎａｎｔ ｇａｓｔｒｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ，２００５，４ＪＤ：１６４－１７２． ［２２］陈浩志．胃镜结合核磁共振在胃癌术前的诊断价值［Ｊ］．中外医 学研究，２０１３，１１（２３）：７７＿７８． ｒｎａ町ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ｐｒｅｌｉｉｎａｒｍｙ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，１９９８，２５：１４２９—１４３４． ［２３］任刚，陈克敏．胃癌ＭＲＩ检查的研究进展【Ｊ］．中国临床医学 ［３２］Ｋｕｍａｒ Ｒ，Ａｌａｖｉ Ａ．Ｆｌｕｏｌｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ—ＰＥＴ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ 影像杂志，２００５，１６（４）：２２６－２２９． 【２４］Ｓｅｎ ＪＭ，Ｋｉｍ ＣＫ，Ｃｈｏｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｌ ｃａｎｃｅｒ：ａｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｉｆｕｓｉｏｎ—ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｅａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，２００４，４２：ｌ１ｌ３一ｌ１２２． ［３３］Ｋｉｍ ＳＫ，Ｋａｎｇ ＫＷ，Ｌｅｅ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔｓｔａｓｅｓ ｕｓｉａｎｇ 嚣ｆ ＦＤＧ ＰＥＴ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓ— ｂｏｄｙ ｓｉｇｎａｌ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｔ ３ ＴⅡ］．Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１３， ３７：１１５１—１１５９． ｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ，２００６，３３：１４８— １５５． ［２５］Ｓｕｍｉ Ｍ，Ｓａｋｉｈａｍａ Ｎ，Ｓｕｍｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｓｔａａｔｉｃ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｌｍｐｈ ｎｏｄｅｓ ｗｙｉｔｈ ｄｉｆｕｓｉｏｎ－ｗｅｉｇｈｔｅｄ ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ［３４］Ｐａｒｋ Ｋ，Ｊａｎｇ Ｇ，Ｂａｃｋ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ＰＥＴ／ＣＴ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｌｌｎｎｐｈ ｎｏｄｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｔｕｍｏｒｉ，２０１４，１００：０１－２０６．２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅＦ［Ｊ］．ＡＪＮＲ Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｌｏｒａ－ ｄ１０Ｉ，２００３，２４：１６２７—１６３４． （收稿日期２０１４＿ｏ４—Ｏ４） ［２６］Ａｂｄｅｌ Ｒａｚｅｋ ＡＡ，Ｓｏｌｉｍａｎ ＮＹ，Ｅｌｋｈａｍａｒｙ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ 载药超声微泡研究进展 杨世艳ｌ１ ，何 兵 ，李明星 ３ （１．泸州医学院临床医学院，四川泸州６４６０００；２．泸州医学院附属中医医院超声影像科，四川泸州６４６０００； ３．泸州医学院附属医院超声诊断科，四ＪＩＩ泸州６４６０００） ［摘要］载药超声微泡的靶向治疗是当前医药领域中的研究热点。载药微泡进入血液循环后可迅速聚集于靶组织，在超声作 用下微泡产生的空化效应和声孔效应，能使其有效穿透血管内皮屏障，定点释放内部包裹的药物，使局部浓度大大增高，达到靶 向治疗目的。本文就载药超声微泡的分类、特点、作用机制、制备及应用等做一简要综述。 ［关键词］微气泡；超声检查；造影剂；药物载体 超声微泡是指一类直径在１～８ Ｉｘｍ、内含气体、 Ｄ０Ｉ：１０．３９６９０．ｉｓｓｎ．１６７２－０５１２．２０１５．０１．０３５ ［基金项目】泸Ｊ州市一泸州医学院联合基金（２０１３ＬＺＬＹ－Ｋ６１）；泸 州市２０１１年指导性项目（泸市科［２０１２］１７７号）；泸州医学院附属中 医医院院内基金（２０１ｌ＿３４２）；泸州医学院２０１０年青年基金（泸医院 ［２０１０１１０８号）。 【通信作者】杨世艳，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｙｙｓｙ２０１０＠１２６．ｃｏｍ。 外部包有一层膜的微气泡。自１９６８年Ｇｒａｍｉａｋ等… 首次将自制的微泡进行Ｍ型超声心动图检查以来， 超声微泡对比剂已有４０多年的应用历史。近年，国 内外已相继成功研制蛋白类、表面活性剂类、脂质 类、多聚体类等多种包膜的超声微泡。研究 表明， 超声微泡能有效增强心、肝、脾、肾、脑等实质性器官 的二维灰阶成像和彩色多普勒血流信号，明显提高 中国中西医结合影像学杂志２０１５年２月第：１３卷第ｌ期 超声诊断的特异性和敏感性。随着医药生物技术的 迅猛发展以及超声微泡对比剂研究的不断深人，研 究发现超声微泡不仅是一种良好的超声显像对比 剂，而且是一种重要的药物传输载体口］。国内外已针 对载药超声微泡的研究取得了很多重要进展，本文 就目前载药超声微泡的分类、特点、作用机制、制备 及应用做一简述和探讨。 １超声微泡的分类 １．１超声微泡根据其成膜材料的不同，可分为以下 几类 １．１．１脂质体类脂质体类微泡壳膜材料主要为磷脂 类：二棕榈酰磷酯酰胆碱（ＤＰＰＣ）、二硬脂酰磷脂酰乙 醇胺（ＤＳＰＥ）、二花生酰基磷脂酰胆碱（ＤＡＰＣ）等Ｈ］， 其粒径很容易做到纳米级别，极具穿透力，能穿透血 管内皮间隙，到达血管外的组织及细胞，实现超声靶 向成像和治疗。脂质体类微泡具有稳定性好、使用安 全、易于靶向修饰、造影效果好、可作药物的载体及 成本低廉、易于商品化等优势，是一种理想的成膜材 料。但存在声学特性不易控制，声衰减显像较明显， 有效增强显影时间较短等问题。杨健等ｌ５ 制备了载 多烯紫杉醇的脂质超声微泡，并检测了其体外寻靶 能力。有学者【６ 发现，将表面活性剂、聚合物成分高 渗糖类或醇类加到脂质类微泡成膜材料中，以冷冻 干燥与声振处理相结合，制备的微泡浓度和粒径均 较理想，有效增强显影时间超过３０ ｍｉｎ，不但提高了 微泡产率、延长有效增强显影时间，同时还降低了成 本。 １．１．２蛋白类蛋白类微泡多以人血白蛋白为其主 要囊材，其粒径为３～７ Ｉ．Ｌｍ，能随血流分布至全身， 静脉注射微量便可显示良好造影效果。但存在稳定 性差、价格昂贵、尺寸较大、产生羿种蛋白免疫反应 及产量较少等问题。若加入一些表面修饰物，如糖类 物质，形成糖蛋白或蛋白聚糖，能提高微泡产率、稳 定性及耐热性，降低成本，改善其不足，并有利于常 温保存和运输。杜永峰等［７１通过超声空化法制备出含 蔗糖白蛋白微泡，发现当蔗糖浓度达到４０％，微泡半 衰期可延长到５０ ｄ以上 ９６％的微泡尺寸分布在２～ ５ ｍ，４℃下保存半年微泡数量和尺寸无明显变化。 １．１．３表面活性剂类表面活性剂由于本身具有良 好的起泡性，因而广泛用于微泡的制备研究中。常用 的是非离子表面活性剂Ｔｗｅｅｎ及Ｓｐａｎ系列，其能与 多种类型的表面活性剂联用。．这类微泡虽然浓度大 小适宜，但存在不稳定、存放时间短、不宜包裹分子 量小的气体等缺点。王仁奎［ 以Ｓｐａｎ６０和Ｔｗｅｅｎ８０ 为成膜材料，以氮气为内部填充气体，采用超声空化， 所制备包裹诺氟沙星磁靶向微泡乎均粒径为２．５ ｍ， 向高脂喂养的兔子注人靶向载药微泡能够准确诊断 ・９３－ 腹主动脉中脂肪斑块的位置，并在超声指导下实现 药物的定点释放。 １．１．４多聚体类多聚体类微泡多以合成的聚合物 或天然大分子。如聚乳酸一羟基乙酸共聚物（ＰＬＧＡ）、 聚乙二醇（ＰＥＧ）、多聚糖等为壳膜材料，成膜微泡的 平均粒径为１～５ ｍ。此类微泡外壳较厚，也比较 硬，抗压性较好，造影持续时间较长。但需要较高声 强的超声脉冲才引起微泡的非线性振动或破裂，从 而对比成像，易造成细胞溶解、毛细血管破裂、局部 渗出、出血或黏膜淤血等生物学效应＿９］。李奇林等口０＿ 采用复乳法制备乳酸羟基乙酸共聚物微泡，所制备 的微泡平均粒径１．２ Ｉｘｍ，常温干燥储存１０周后，浓 度、粒径及ｐＨ值均无明显变化。 １．２超声微泡根据靶向性质不同分为以下２类：① 被动靶向，也称作自然靶向，是载药微泡进人体内被 肝脾中的巨噬细胞在调理素的协同作用下将其作 为外界异物截留并清理与吞噬而产生的体内分布特 征ｌ】 。微泡外壳本身的化学和电荷特性也可使微泡 滞留于病灶部位，从而在一定程度上使微泡具备一 定的靶向特性。但该机制缺乏高度的靶向性和特异 性，结合能力低，因此限制了其在靶向对比超声成像 技术及药物靶向运输中的应用。②主动靶向，通过对 超声微泡的外壳进行特殊处理，在微泡表面连接上 特异的抗体或配体（多糖、多肽等）Ｄ２－１３３，使微泡能不 需要白细胞的介导，直接结合到病灶部位细胞所表 达的特异性抗原或受体上，即可达到靶向显影、靶向 输药及靶向治疗的目的。此外，利用分子桥的作用， 将疾病相关的单克隆抗体与微泡相结合，从而间接 地使微泡与病变部位表达的相关抗原结合，也可达 到靶向目的。由于这一机制具有高度靶向性和特异 性，同时又避免了吞噬细胞对微泡的破坏，因此，成 为研制和开发无创性靶向超声微泡的主要方式。 ２载药超声微泡的特点 在载药超声微泡中，应用最为广泛的是脂质体 类微泡。作为药物载体，微泡结合超声技术可望实现 局部定位给药、保护药物活性基团、延长药物半衰 期、延缓药物在体内的释放、减少给药次数和剂量， 降低药物不良反应的目的ｌ１引。不同包膜的载药微泡 具有各自的特点，与白蛋白类、表面活性剂类及多聚 体类微泡相比，脂质体类微泡具有更多优势，原因在 于脂质体类微泡具有以下特性：①靶向性。超声微泡 经不同的方法处理后，能选择性地靶向于特定器官， 达到靶向给药治疗的目＿的。②提高靶组织药物浓度。 将具有较大不良反应的药物如阿霉素包裹于超声微 泡中，在靶器官局部释放可达到提高靶组织药物浓 度、延缓药物释放、减少剂量、减少给药次数，以及提 高药物疗效的目的。③使用安全。脂质体微泡的外 ・９４・ 壳磷脂膜在体内可以生物降解，对人体无毒无害。④ 稳定性好。脂质体类微泡化学性质比较稳定，常温下 可保存数月不变，适用于工业化生产。⑤显著增强超 声造影效果。类脂类成分形成膜后在水介质中会形 成液晶双层，其分子几何形状中疏水和亲水部分大 小接近，研究发现这种含有脂质体类的微泡能显著 增强造影效果＿２］。⑥传输效率高。脂质体微泡因其壳 的固有特性，还可以在其表面装配不同的抗体或配 体，实现靶向显影与治疗，从而能有效提高药物的传 输效率。另外，微泡破裂时产生强烈的冲击波和高速 微射流在血管壁或生物屏障上形成暂时性的微孔， 也可以增强药物传输。⑦降低机体免疫反应。大部 分药物，如蛋白类、多肽类药物在给药后，由于机体 的排斥可能引起免疫排斥反应，若将这些药物包裹 于超声微泡中后再给药。可使机体免疫排斥反应降 低到最低限度，并使药物的生物适应性及稳定性达 到最佳 ３超声微泡的作用机制 ３．１ 空化效应在超声波的作用下，微泡可向血管 壁移动，增加对血管的黏附力，微泡在超声波的作用 下会先后产生“扩大一收缩一崩溃”的动力学过程， 称为超声空化效应。微泡在低声压下产生对称性的 压缩和膨胀而不发生破裂，微泡沿其平均半径做周 期非线性振荡运动，在振动过程中引发辐射压力和 微射流，从而影响其周围的细胞、生物大分子等，并 产生一定的生物学效应，称为稳态空化。微泡在高声 压下急剧膨胀和收缩，最终导致微泡破裂，使声能瞬 间大量释放．并产生巨大的瞬时压力和强烈的冲击 波及微射流．在周围微小空间内形成高温、高压环 境．引起细胞结构和功能的改变、微生物和机体的 损伤和破坏［１引，此称瞬态空化。 ３．２声孔效应 声孔效应是超声微泡破坏后实现靶 向释药．进而实现诊断与治疗的主要机制。声孔效应 是指微泡崩溃瞬间释放的能量在内皮细胞膜上形成 冲击波及微射流，产生巨大的切应力，从而击穿周围 组织的细胞壁，产生可逆或不可逆的ｓＪ－，ｑ￣Ｌ，同时增加 了细胞膜的通透性。这种膜通透性的增加与膜上出 现暂时性开放小孔有关，并与微泡破坏过程中产生 自由基并伴随活性氧族生成有关，还可能与空化时 产生的热量作用于细胞的磷脂双分子层，使其流动 性改变有关［１６１。如果这种小孑Ｌ属于可逆的非致死性 声孑Ｌ．则在其开放的瞬间可使细胞外的药物进入细 胞内，并达到靶向显影与治疗的目的。 ４载药超声微泡的制备 制备靶向脂质超声微泡．关键是让微泡在结合药 物的同时不影响微泡的声学特性。超声微泡载药的 中国中西医结合影像学杂志２０１５年２月第１３卷第ｌ期 方法主要有以下方式：①药物经静电吸附作用直接 黏附在微泡的外壳 膜上，如带负电荷基团的药物易 黏附于带正电荷的脂质体微泡表面，其在血液循环 中不稳定；②非共价结合在微泡表面，如某些药物能 以静电吸附方式非共价键结合在微泡表面；③将药 物嵌入微泡外壳膜双分子层中间．这种结构能增加 微泡的稳定性；④有些药物可以和气体一起包被在 微泡内部，这种方式不影响微泡表面结合靶向配体： ⑤疏水性药物可以混合在脂质体微泡油脂层内，会 形成一层薄膜包绕在微泡内部，其外包被着一层稳 定的膜，这种结合方式可连接抗体或配体用于靶向 释药。目前，国内外常用的载药超声微泡的制备有以 下几种方法：机械振荡法、声振空化法、高压均质法、 薄膜水化法、冷冻干燥法、喷雾干燥法＿ｌ 。 ５应用 ５．１ 肿瘤治疗 靶向载药微泡经静脉注入血液后， 可通过血液循环迅速聚集于肿瘤靶器官，在超声波 的动态监测下．可直观监测微泡到达肿瘤靶组织的 情况。同时利用一定强度的超声在肿瘤靶区的体表 定位辐照，超声介导微泡的空化效应会导致微泡在 肿瘤靶组织内破裂，微泡所携带的药物会迅速释放 到肿瘤靶区，实现靶向释药的目的。另外，超声介导 微泡破裂产生的空化效应和声孔效应，不但可使供 应肿瘤的微血管栓塞，阻断肿瘤供血，而且可直接损 伤肿瘤细胞，促使肿瘤细胞发生结构和功能的改变， 导致肿瘤细胞凋亡，更能增加药物的吸收，提高药物 的疗效。康娟等 研究发现，载多西紫杉醇脂质微 泡，在超声波的作用下能在兔肝内定位释放，不但能 抑制兔ＶＸ 肝癌的微血管生成，还能延缓兔ＶＸ 肝 癌的增殖，促进其凋亡。 ５．２溶栓治疗携带溶栓药物的微泡在高能低频超 声作用下产生的瞬时空化效应可使血栓易于软化、 溶解Ｅ２Ｏｌ，它使溶栓剂易于向血栓内部渗透。将超声微 泡作为溶栓药物的传递系统，能较好地监控治疗过 程中的溶栓和出血现象，大大降低治疗风险，解决了 靶向载药和出血监控等瓶颈问题。Ｗｕ等 ¨在体外实 验中将尿激酶结合在ＭＲＸ．４０８微泡的外壳上，当微 泡与血栓表面黏附后，利用超声波照射使微泡破裂， 释放出尿激酶，从而使血栓软化，加速溶解。 ５．３炎症治疗在炎症病变区，血管内皮细胞高表 达整合素类分子。白细胞聚集并表达特异性分子，通 过制备靶向这些分子的超声微泡，不仅能使炎症靶 向显影．评价炎症的严重程度．而且可利用微泡携带 抗炎药物靶向传输至炎症部位，再给予超声辐照，通 过超声对微泡的空化效应破坏微泡，使得药物在病 变局部释放出来，不仅能提高药物在病变局部的浓 度，提高治疗效果，而且还可减少药物的不良反应。 中国中西医结合影像学杂志２０１５年２月第１３卷第１期 ・９５・ Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ等 ］将抗ＩＣＡＭ一１抗体共价连接在全氟丁 烷微泡的脂质外壳上，这种微泡可选择性结合于表 达黏附分子的活化内皮细胞，使炎症的靶向显影具 有更高的针对性和选择性。魏武然等 ］研究发现， 超声微泡可有效促进大鼠前列腺局部对舍尼通的吸 收．对非细菌性前列腺炎的治疗起明显促进作用。 ５．４其他疾病的治疗载药超声微泡除了应用于常 见的肿瘤、血栓及炎症的治疗外，还能应用于多种疾 病的治疗。田新桥等 ］研究发现，超声微泡靶向递送 酸性成纤维细胞生长因子（ａＦＧＦ）可有效改善糖尿病 『７］杜永峰，万明习，赵文明．含蔗糖白蛋白包膜微泡超声造影剂制 备研究［Ｊ］．药学学报，２００１，３６（１１）：８５９－８６２． 『８］王仁奎．磁靶向微泡超声造影剂的制备及其性能研究［Ｄ］．黑龙 江：哈尔滨工程大学硕士学位论文，２０１２． 『９］ｔｅｒ Ｈａａｒ ＧＲ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ：ｓａｆｅｔｙ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｒｅ— ｖｉｅｗｅｄ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｒａｄｉｏｌ，２００２，４１：２１７－２２１． 『１０］李奇林，全学模．乳酸羟基乙酸共聚物微泡声学造影剂的制备 与评估实验研究［Ｊ］．第三军医大学学报，２０１０，３２（１９）：２１０５－ ２１０８． 『１１］逯敏飞，程永清，李丽君，等．被动靶向药物载体的研究进展［Ｊ］． 材料导报，２Ｏｏ５，１９（９）：１０８—１１０． ［１２］纪丽景，燕翼，宾建平．靶向超声微泡靶点和配体的研究进展［Ｊ］． 心肌病大鼠的左心室功能。金琳等 研究发现，超声 微泡介导雷帕霉素可抑制兔腹主动脉球囊损伤术后 新生内膜增生及增高ｐ２７、降低ＶＥＧＦ表达。 ６问题及展望 利用超声微泡作为抗肿瘤药物的载体，具有高 载药量、稳定性较好、靶向性好、无免疫原性、可修 饰、相对无创、同时还可增加疗效及减轻不良反应等 诸多优点，在肿瘤的诊断和治疗方面有很大的发展 潜力。但在应用微泡传送抗肿瘤药物时．仍然存在 一些有待研究的问题及难点：①提高载药微泡的载 药量和包封率。②提高微泡的稳定性和显影时间。③ 寻找能主动识别肿瘤特异性标志物的配体，并使其 与微泡偶联，以进一步提高其靶向性。④安全性有待 提高，超声在破坏微泡引起细胞膜穿透性增强的同 时也有可能导致周围正常细胞和组织的损伤［２６］。这 通常是由于相对较高的微泡浓度、较长时间的超声 脉冲和较高的超声强度导致的。另外，成膜材料的安 全性研究也有待提高，如Ｔｗｅｅｎ８０，虽然常用于制备 表面活性剂类微泡以及用于中药注射剂的增溶等， 但研究表明［２７ 经静脉注射会引起溶血、血压下降及 过敏反应，目前已禁用于静脉注射。⑤超声微泡的部 分制备方法，仅适用于实验，无法满足工业化生产。 随着国内外对载药超声微泡研究的不断深入及 医药生物技术的迅猛发展，超声微泡在重大疾病治 疗方面必将具有广阔的应用前景。 ［参考文献］ ［１］Ｇｒａｍｉａｋ Ｒ，Ｓｈａｈ ＰＭ．Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ａｏｒｔｉｃ ｒｏｏｔ［Ｊ １．Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ，１９６８，３：３５６－３６６． ［２］张雪娇，程永清，李丽君，等．包膜微泡超声造影剂的研究进展［Ｊ］． 中国医学影像技术，２００５，２１（５）：８１９—８２１． ［３］劳翼，修建成．超声微泡造影剂携带基因和药物靶向治疗的研究 进展［Ｊ］．医学影像学杂志，２００７，１７（１２）：１３５９—１３６１． ［４］Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｈｏｗａｒｄ，Ｓｔｒａｕｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙｍｅｒ－ｌｉｐｉｄ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｇａｓｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ａｓ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ［Ｐ］．Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ，５８３ ７２２１．１９９８－１ ｌ—ｌ７． ［５］杨健，康娟，曾妍，等．载多烯紫杉醇靶向脂质微泡的制备及其体 外寻靶能力［Ｊ］．中国生物制品学杂志，２０１２，２５（７）：８７３—８７６． ［６］中国人民解放军第三军医大学．新型脂质体超声造影剂及其制 备方法『Ｐ］．中国专利，０２１３３７２０９，２００３．０３．２６． 中国医学影像学杂志，２００９，１７（４）：３００－３０２． 『１３］Ｗｅｌｌｅｒ ＧＥ，Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ ＦＳ，Ｔｏｍ ＥＭ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｏ ＩＣＡＭ—ｌ ａｎｄ ｓｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓｘ［Ｊ］．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ，２００５，９２：７８０－７８８． ［１４］李擎，唐少珊．超声介导载药微泡靶向治疗肿瘤的研究进展［Ｊ］． 中国介入影像与治疗学，２０１２，９（１）：５５—５８． ［１５］李立华，曹军英，王占江．医学超声微泡造影剂空化效应的研究 进展［Ｊ］．临床超声医学杂志，２０１４，１６（１）：４１－４４． ［１６］Ｆｒｅｎｋｅｌ Ｖ．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｓ ｔｏ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ，２００８，６０：１１９３－１２０８． ［１７］刘学兵，王志刚，许川山．载药脂质超声微泡造影剂的制备及应 用研究［Ｊ］．中国介入影像与治疗学，２００８，５（２）：１５６—１５９． ［１８］康娟，吴小翎，张勇，等．载多西紫杉醇脂质超声微泡造影剂对 兔ＶＸ２肝癌增殖和凋亡的作用［Ｊ］．中国超声医学杂志，２００９， ２５（７）：６４２—６４５． ［Ｉ９］康娟，吴小翎，张勇，等．载多西紫杉醇脂质微泡联合超声靶向 微泡破裂对兔ＶＸ２肝癌微血管的作用［Ｊ］．中国介入影像与治 疗学，２０１ ８（５）：４３１—４３４． ［２０］苏畅，王芳芳，段续微，等．超声微泡造影剂经导管直接溶栓治 疗犬股静脉血栓的实验研究［Ｊ］．实用Ｉ临床医药杂志，２０１２，１６ （２４）：１＿４． ［２Ｉ］Ｗｕ Ｙ，Ｕｎｇｅｒ ＥＣ，ＭｃＣｒｅｅｒｙ ｒＰ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｌｙｓｉｎｇ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｌｏｔｓ ｕｓｉｎｇ ＭＲＸ－４０８［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ，１９９８，３３：８８０－ ８８５． ［２２］Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ ＦＳ，Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ ＲＪ，Ｋｌｉｂａｎｏｖ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｏ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ—Ｉ ｂｉｎｄ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９８，９８：１—５． ［２３］魏武然，张唯力，戴君勇，等．超声微泡在大鼠慢性非细菌性前 列腺炎治疗中的促进作用［Ｊ］．中国男科学杂志，２００９，２３（７）： １４—１９． ［２４］田新桥，茹翱，赵应征，等．超声微泡靶向递送ａＦＧＦ对糖尿病 心肌病的治疗作用及其机制研究［Ｊ］．心脏杂志，２０１３，２５（６）： ７５０—７５１． ［２５］金琳，杜联芳，王迎春，等．超声微泡介导雷帕霉素抗兔腹主动 脉球囊损伤术后再狭窄［Ｊ］．中国介入影像与治疗学，２０１３，１０ （５）：３０９—３１３． ［２６］Ｂｅｋｅｒｅｄｊｉａｎ Ｒ，Ｇｒａｙｂｕｒｎ ＰＡ，Ｓｈｏｈｅｔ ＲＶ．Ｕｓｅ ｏｆ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｃｏｎ— ｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌｒａ ｍｅｄｉｃ— ｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃａｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００５，４５：３２９—３３５． 的研究［Ｊ］．中药药理与临床，２００５，２１（１）：５５—５６． （收稿日期２０１４—０６－０６） ［２７］何永亮，易勇，王红星，等．含吐温一８０中药注射液对犬致过敏
