陈翱翔;余岳;孟然;曹旭晨
【摘 要】Objective:To analyze the predictive value of tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) fraction in patients with breast cancer treat-ed with neoadjuvant chemotherapy. Methods: Clinicopathological data of 156 female patients with breast cancer diagnosed using core needle biopsy and treated with neoadjuvant chemotherapy and surgery between November 2015 and April 2017 in Tianjin Medi-cal Uninvertity Cancer Institute and Hospital were retrospectively analyzed. Patients were assigned into 3 groups based on the TIL frac-tim, namely high, intermediate and low TIL fractin gronp. The response to neoadjuvant chemotherapy was evaluated using the histo-pathological criteria for assessment of therapeutic response in breast cancer. The relation between TIL fraction and response to neoad-juvant chemotherapy was then analyzed. Results:Neoadjuvant chemotherapy was effective in
78.2%(122/156) of the patients. Pa-tients harboring tumors with a higher TIL fraction were more likely to achieve a better response to neoadjuvant chemotherapy than those harboring tumors with a lower TIL fraction (P<0.01). Patients harboring hormonal receptor (HR)-negative tumors generally exhib-ited a higher TIL fraction than those harboring HR-positive tumors (P<0.01). The TIL fraction, but not HR status, human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status, or Ki-67 index, correlated with response to neoadjuvant chemotherapy. Conclusion:TIL frac-tion is an
independent predictive factor of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. Patients with breast cancer exhibiting higher TIL fraction achieve better response to neoadjuvant chemotherapy than those exhibiting lower TIL fraction.%目的:评价乳腺癌患者行新辅助化疗前穿刺标本中的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TIL)比例与术后病理评估疗效之间的关系.方法:收集2015年11月至2017年4月156例于天津医科大学肿瘤医院行乳腺肿物穿刺后病理证实为浸润性乳腺癌,并行新辅助化疗及手术的女性患者的临床资料.计算穿刺标本中TIL比例,并分为高、中、低组,利用组织病理学评价标准评估新辅助化疗疗效并分析两者的相关性.结果:新辅助化疗总有效率为78.2%(122/156),高TIL比例组的新辅助化疗有效率高于低TIL比例组(P<0.01),激素受体阴性乳腺癌的TIL比例明显高于激素受体阳性乳腺癌(P<0.01).新辅助化疗疗效仅与TIL比例相关,与激素受体状态、HER-2受体状态、Ki-67阳性细胞比例无相关性.结论:乳腺癌穿刺标本中的TIL比例是预测乳腺癌新辅助化疗疗效的独立因子,TIL比例较高的乳腺癌患者的新辅助化疗疗效常更佳. 【期刊名称】《中国肿瘤临床》 【年(卷),期】2017(044)023 【总页数】5页(P1184-1188)
【关键词】乳腺癌;肿瘤浸润淋巴细胞;新辅助化疗;化疗反应 【作 者】陈翱翔;余岳;孟然;曹旭晨
【作者单位】天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤一科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,乳腺癌防治教育部重点实验室 天津市300060;天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤一科,国家肿瘤临床医学
研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,乳腺癌防治教育部重点实验室 天津市300060;天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤一科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,乳腺癌防治教育部重点实验室 天津市300060;天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤一科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,乳腺癌防治教育部重点实验室 天津市300060 【正文语种】中 文
乳腺癌是在个体遗传背景与环境因素共同作用下发生的，乳腺癌的发生、发展涉及一系列复杂的分子生物学机制。近年来，研究发现免疫系统不但参与乳腺癌的发生过程，同时对乳腺癌的发展有重要的调控作用［1］。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrat⁃ing lymphocytes，TIL）是存在于肿瘤实质与间质内的免疫细胞，是体内免疫系统对肿瘤局部免疫应答的直接反应，也是肿瘤微环境的重要组成部分。目前已有研究发现乳腺癌组织内TIL比例与乳腺癌患者的预后相关［2］，也有研究发现TIL能增强细胞毒性药物对肿瘤的杀灭作用［3］。
新辅助化疗是目前临床治疗乳腺癌的标准方法之一，常用于局部进展期乳腺癌或有保乳意愿但乳腺癌原发病灶体积较大的患者。新辅助化疗可使无法手术的患者达到可手术标准或使首诊无法保乳的患者获得保乳的机会。尽管目前研究表明新辅助化疗总体上并不改善患者的预后［4］，但部分患者如能完成新辅助化疗达到病理完全缓解，则提示预后可能较佳［5］。新辅助化疗的疗效预测指标可帮助临床医师早期对患者进行甄别，对新辅助化疗可能不敏感的患者改行其他替代疗法，避免新辅助化疗期间因疾病进展而失去局部治疗机会，而对于可能达到病理完全缓解的患者，则应尽量使新辅助化疗的疗效最大化，以期能提高患者的远期预后。本研究通过回顾性分析乳腺癌患者新辅助化疗前空芯针穿刺标本中的TIL比例与行新辅助化
疗疗效的关系，旨在判断TIL比例是否可以作为新辅助化疗疗效的可靠预测指标。 收集2015年11月至2017年4月156例于天津医科大学肿瘤医院行空芯针穿刺活检并行新辅助化疗及手术的女性乳腺癌患者的临床资料。患者年龄为25～68岁，中位年龄为49岁。肿物最大直径为1～7cm，中位最大直径为3.5 cm。121例（77.6%）患者的临床淋巴结阳性。有免疫组织化学法检测结果的143例患者中，114例为雌激素受体α（ERα）和/或孕激素受体（PR）阳性，50例为HER-2阳性（3+）或c-erbB2基因扩增，12例为无法确定HER-2状态（2+）且未行cerbB2基因扩增检测，81例为HER-2阴性（0或1+），90例Ki-67阳性细胞比例＞30%（高表达）。所有患者均行含蒽环类和/或紫杉类的新辅助化疗方案，32例HER-2阳性患者行曲妥珠单抗治疗，中位化疗次数为5次。
1.2.1 TIL比例计算 TIL包括肿瘤内淋巴细胞及肿瘤间质淋巴细胞，前者指肿瘤细胞巢内的或与肿瘤细胞直接接触的淋巴细胞，后者指肿瘤间质内不与肿瘤细胞直接接触的淋巴细胞。利用苏木精-伊红（H&E）染色方法对穿刺标本进行染色，在光学显微镜下计算含TIL的细胞巢及肿瘤间质的面积占肿瘤总面积的百分比，取平均值定义为TIL比例［6］。癌组织中TIL比例≤5%（几乎无浸润淋巴细胞）为低比例组，TIL比例6%～49%为中比例组，TIL比例≥50%（富于浸润淋巴细胞）为高比例组。
1.2.2 乳腺癌新辅助化疗疗效评价标准 根据乳腺癌治疗反应的组织病理学评价标准（2007版）评估新辅助化疗疗效［7］。化疗反应分为0级（无效）、Ⅰ级（部分有效）、Ⅱ级（显效）、Ⅲ级（特效）4个等级。Ⅰ级是指化疗后少于2/3的癌细胞可见明显变化；Ⅱ级是指化疗后多于2/3的癌细胞可见明显的变化，但仍残留很少量的浸润性癌细胞；Ⅲ级是指癌细胞坏死或消失、被肉芽组织或纤维化组织所替代，或仅残留导管内癌成分。病理疗效评估由一位高年资病理医师阅片后经上级医师审核完成。
使用SPSS18.0软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验或Fisher′s精确检验。多因素分析采用有序多分类Logistic回归。P＜0.05为差异具有统计学意义。 乳腺癌患者的新辅助化疗总体有效率为78.2%（122/156），其中化疗反应Ⅰ级为46.2%（72/156）、Ⅱ级为19.2%（30/156）、Ⅲ级为12.8%（20/156）。 患者新辅助化疗前的原发肿物大小、腋窝淋巴结状态以及ERα状态、PR状态、HER-2状态、Ki-67阳性细胞比例高低与化疗反应无显著相关。高TIL比例组的癌组织在新辅助化疗后达到化疗反应Ⅱ级及Ⅲ级的比例高于低TIL比例组，两者比较差异具有统计学意义（P＜0.01，表1）。采用H&E染色方法检测乳腺癌组织中具有代表性的低、中、高TIL比例及化疗反应Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的变化（图1）。 乳腺癌组织中的ERα及PR激素受体阴性的TIL比例明显高于激素受体阳性的TIL比例（均P＜0.01），而HER-2状态及Ki-67阳性细胞的比例与TIL比例无显著性相关（表2）。
采用有序多分类Logistic回归的多因素分析显示，年龄、ERα状态、PR状态、HER-2状态及Ki-67阳性细胞比例与化疗反应无相关性。与低TIL比例相比高TIL比例为化疗反应较好的预测因子（OR为0.03，95%CI为0.005～0.190；P＜0.01，表3）。
目前，乳腺癌新辅助化疗已成为局部进展期乳腺癌的标准治疗手段。新辅助化疗可使病灶缩小，使得不可手术患者变为可手术患者、不可保乳病变达到可保乳的标准。已有证据表明，在完成术前新辅助化疗后病灶能达到病理完全缓解的患者预后可能更佳［5］。但并非所有的乳腺癌患者对新辅助化疗均敏感，部分乳腺癌患者在新辅助化疗期间甚至会出现疾病的进展，所以筛选乳腺癌新辅助化疗疗效预测指标，一方面能有针对性地提高临床疗效，另一方面亦有望改善患者的预后。既往研究表明，宿主对肿瘤细胞的免疫反应能够影响化疗的疗效［8］。另有研究也发现TIL比例是乳腺癌的一个预后因素，TIL比例较高的患者往往在行化疗或抗HER-2靶
向治疗后有更长的无病生存期及无远处转移生存期［2，9-10］。同时，也有研究证实肿瘤间质及实质内浸润淋巴细胞比例越高的乳腺癌在新辅助化疗后达到病理完全缓解的概率也越高［3］。该研究认为由于肿瘤细胞在受到化疗药物作用后可能会释放出肿瘤相关抗原，这些抗原反过来又能触发针对肿瘤细胞的免疫应答反应，这种免疫应答反应在肿瘤相关淋巴细胞比例较高的肿瘤内会更为明显。也就是说，在浸润淋巴细胞比例较高的肿瘤中，化疗能诱导更强烈的免疫应答反应，二者相结合导致肿瘤细胞的坏死更为明显，病理完全缓解的概率也更高。针对乳腺癌亚型的研究发现，高TIL比例的ERα阴性［11］、三阴性乳腺癌［12］及HER-2阳性［13］患者的新辅助化疗疗效均优于低TIL比例者。本研究因病例数所限，虽未根据乳腺癌分子分型进行亚组分析，但在未经筛选的患者中依然发现TIL比例能预测新辅助化疗疗效。
本研究发现激素受体阴性乳腺癌患者组织中的TIL比例较激素受体阳性者高，这与既往研究相符［14-15］。多因素分析结果提示穿刺标本内高TIL比例与较好的化疗反应相关，且独立于肿瘤的ERα状态、PR状态、HER-2状态及Ki-67阳性细胞比例，即TIL比例是乳腺癌新辅助化疗疗效的一个独立预测因子。
本研究绝大部分患者接受基于蒽环类及紫杉类的新辅助化疗方案，但不同患者之间化疗疗程差异较大。此外，本研究为基于临床资料的回顾性研究，无法区分TIL亚型。这些均可能会对研究结果造成影响。本研究的优势在于纳入病例数多且患者就诊时间较集中（时间跨度为1.5年），使诊疗流程、疗效评估方面差异较小，避免因患者就诊时间跨度过大及不同时期临床诊治技术存在差异而影响研究结果。 综上所述，对于中国女性乳腺癌患者，TIL比例是新辅助化疗疗效的一个独立预测因子，今后开展针对不同TIL亚型及分子分型乳腺癌的前瞻性研究将具有更大的意义。随着随访时间的延长，也有必要进一步分析新辅助化疗前癌组织中的TIL比例与患者术后无病生存期及总生存期的相关性，探索TIL比例是否可成为乳腺癌患者
行新辅助化疗的一个预后指标。
E-mail：******************** 【相关文献】
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