中国微生态学杂志２０１５年４月第２７卷第４期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｒ．２０１５，Ｖｏ１．２７ Ｎｏ．４ ４９５ ・综 述・ 结核分枝杆菌 北京基因型菌株流行的可能机制 孙高翔，李迪 哈尔滨医科大学微生物教研室，黑龙江省感染与免疫重点实验室， 黑龙江省普通高校病原生物学重点实验室，黑龙江哈尔滨 １５００８６ 摘要：北京基因型菌株是结核分枝杆菌的一个进化支，通过分子流行病学、实验和临床研究调查，基于其 传播和引起疾病能力的增强及遗传同质性，可能比其他结核分枝杆菌菌株更有选择性优势。不同的细胞 实验和动物模型证明，相比其他基因型菌株，北京基因型菌株毒力更强，引起更严重的组织病理学改变， 加速疾病的进程同时增加死亡率，抑制宿主免疫反应。文献报道显示，北京基因型菌株具有独特的基因 型，其超毒力可以通过与宿主免疫系统的相互作用来说明。本文综述近年北京基因型菌株流行及菌株毒 力方面的研究成果。 关键词：北京基因型；基因多样性；毒力 中图分类号：Ｒ３７８ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００５－３７６Ｘ（２０１５）０４４）４９５－０３ ＤＯＩ编码：１０．１３３８１／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｍ．２０１５０４０３５ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｓｔｒａｉｎｓ ＳＵＮ Ｇａｏ—ｘｉａｎ￣ ．ＬＩ Ｄｉ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ； Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｏｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ； Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆＰａｔｈｏｇｅｎｓ，Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｉｌｏｎｇｉａｎｇ Ｐｒｏｖｉｆｎｃｅ，Ｈａｒｂｉｎ １ ５００８６，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ Ｄｉ，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｌｉｄｉｄｉ＠１ ６３．ｃｏｍ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｓｔｒａｉｎｓ，ａ ｃｌａｄｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ｈａｖｅ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｖａｎｔａｇｅ ｏｖｅｒ ｏｔｈｅｒ Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｓｔｒａｉｎｓ ｄｕｅ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｓｐｒｅａｄ ａｎｄ ｃａｕｓｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ—ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｅｌｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｉｎ— ｆｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｓｔｒａｉｎｓ ａｒｅ ｍｏｒｅ ｖｉｒｕｌｅｎｔ ａｎｄ ｈａｖｅ ｈｉｇｈｅｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ ｃａｕｓｅ ｈｉｓ— ｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ，ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｈｏｓｔ＂ｓ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｓｈｏｗｓ ｕｎｉｑｕｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｓｔｒａｉｎｓ，ｔｈｉｓ ｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｅｅ ｍａｙ ｂｅ ｅｘｐｌａｉｎｅｄ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｏｓｔ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄ— ｉｅｓ ｔｈａｔ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｏｎｅ ｉｎ ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｓｔｒａｉｎｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ；Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ １ 前言 结核病（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＴＢ）仍然是世界上最致命 的传染病之一。２０１４年世界卫生组织（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｈｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）统计数据显示，２０１３年，全世 界结核病例达到９００万，而死亡病例达１５０万…。 研究发现，北京基因型结核分枝杆菌比Ｈａａｒｌｅｍ、Ｘ 和ＬＡＭ基因型结核分枝杆菌出现时间还要晚，属于 非常现代的一种结核分枝杆菌分支。报道的数据显 示北京基因型菌株在全世界的流行率为３３．２％ 。 由于其基因上存在适应当代环境和人群的特点，已 在世界范围内广泛传播和流行，引起全球结核病大 爆发。因此，鉴于结核分枝杆菌北京基因型的高度 流行等因素，控制其流行和传播已成为世界关注的 焦点。 ２北京基因型菌株的流行 作者简介： 孙高翔（１９８９一），女，哈尔滨医科大学２０１２级硕士 研究生，Ｅｍａｉｌ：５２５９２０７８６＠ｑｑ．ＣＯＢ 通讯作者： 李迪，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｌｉｄｉｄｉ＠１６３．ｃｏｒｎ １９９５年，Ｖａｎ Ｓｏｏｌｉｎｇｅｎ等首次报道北京基因型 菌株，因其最初是在北京地区的结核病患者中分离 培养到优势结核分枝杆菌（８９．０％），故被定义为北 ４９６ 中国微生态学杂志２０１５年４月第２７卷第４期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｒ．２０１５，Ｖｏ１．２７ Ｎｏ．４ 京基因型菌株＿３ Ｊ。第四届国际Ｓｐｏｌｉｇｏｔｙｐｉｎｇ数据库 将来自１４１个国家的３９２９５株结核分枝杆菌菌株分 为６２个谱系，结果显示，北京基因型菌株在东亚约 占５０％，至少占全世界菌株的１３％Ｌ４ Ｊ。然而，至今 鉴定北京基因型的金标准——ｓｐ０ｌ唔ｏｔｙｐｉｎｇ的数据主 要来自很多高流行国家，但在东南亚和前苏联国家 出现数据的丢失 。因此，北京基因型对全世界流 行的影响可能更高。另一项最近研究发现，北京基 因型菌株已蔓延全球各个地理区域，亚洲最高 ４４．７％，欧洲和非洲分别为２７．９％和１２．５％，美洲 最低８．９％［２ ３。 在各个国家和地区，北京基因型菌株的比例存 在差异。在中国，北京基因型菌株的比例为 ８５．１％ＥＳ］，呈高水平流行趋势，各个地区的比例不 一致（如黑龙江省９０％，香港７０％，广西省５５．３％， 台湾４４．４％，广东省２５％Ｌ６－ｓｊ）。中国邻近国家和 地区也存在北京基因型菌株的流行。在日本神户地 区，北京基因型菌株比例达到７７．０％；但在越南、 俄国和南韩，北京家族菌株比例有所降低，分别为 ５４．０％、４４．５％和４３．０％ １ｏ］。北京基因型菌株的 传播和流行已经成为世界关注的热点。 ３北京基因型菌株的基因型特征 北京基因型菌株是一个基因高度保守的遗传菌 株，与所有其他结核分枝杆菌基因型相比，具有明 确的基因型特征 ：（１）高度相似的ＩＳ６１１０ ＲＦＬＰ序列（１５—２６段）；（２）特征性的间隔寡型 Ｓ００３４即用Ｓｐｏｌｉｇｏｔｙｐｉｎｇ分型方法在直接重复序列 （ＤＲ）染色体位点上拥有１～３４间隔区的缺失，在 ３５—４３之间的９个间隔区中至少有３个杂交带）； （３）ＮＴＦ染色体区至少有一个特殊的ＩＳ６１１０插入， 而北京基因型菌株在这个区域有２个ＩＳ６１１０插入； （４）特殊大序列多态性（ＬＳＰ）：ＲＤ２０７区域缺失， ＲＤ１０５、１８１、１５０、１４２区域可变缺失；（５）存在一个 ３．５ ｋｈ的携带ＩＳ１０８１的核酸内切酶片段；（６） Ｒｖ０９２７ｃ缺失，在Ｒｖ０９２７ｃ－ｐｓｔＳ３基因间隔区ＳＮＰ出 现突变；（７）Ｒｖ３１３０ｃ基因（结核分枝杆菌ＤｏｓＲ可 控调节子的成员）上调；（８）在Ｒｖ２６２９基因（与利福 平耐药相关）１９１位ＳＮＰ出现Ａ／Ｃ突变；（９） Ｒｖ０６７９ｃ基因（外膜蛋白之一）４２６位ＳＮＰ出现Ｃ／Ｇ 突变；（１０）Ｒｖ２６２９基因（一种转录因子）１９１位ＳＮＰ 出现Ａ／Ｃ突变和Ｒｖ０４４４ｃ基因（抑制ＳｉｇＫ的体外活 性）２４３位ＳＮＰ出现Ｇ／Ｃ突变。 ４北京基因型菌株的毒力 分枝杆菌毒力被定义为分枝杆菌在宿主巨噬细 胞内入侵、生存和繁殖、诱发肉芽肿性炎症反应、克服 宿主防御以及潜伏在宿主组织中（可以很多年）的能 力。在大多数小鼠模型的研究中，分枝杆菌毒力评 估指标如下：（１）杀死宿主所需要的时间和接种量， （２）肺组织匀浆中菌落形成单位的数量（ＣＦＵｓ）， （３）肺组织病理改变，（４）宿主的防御机制（迟发型 超敏反应（ＤＴＨ）） 。 北京基因型菌株具有高毒力的特点，主要表现 在潜伏感染时间较长，更易传播和获得耐药，疾病 的病程长，易复发，不易治愈，引起非保护性免疫 及抑制和逃逸宿主免疫等方面¨ 。迄今为止，在实 验室中已建立了大量细胞和动物模型来鉴定分枝杆 菌菌株毒力，例如通过观察分枝杆菌在宿主内生长 情况，在环境压力下存活及传播时间和感染新的宿 主的能力等。 一系列体外细胞实验研究证实，北京基因型菌 株的毒力比其他结核分枝杆菌基因型的毒力更强。 在体外采用人巨噬细胞结核杆菌菌株感染模型的研 究发现，北京基因型菌株的存活率明显高于非北京 基因型菌株¨ 。在这项研究中，所使用的菌株为目 前台湾最流行的北京基因型菌株和ＥＡＩ菌株。这些 发现表明北京基因型菌株逃避宿主防御的能力增强。 之后的研究证实北京基因型菌株的毒力与其自身较 高的有关。为了确定巨噬细胞的快速是所有北京基 因型菌株的特征，Ｔｈｅｕｓ等用北京基因型菌株感染 巨噬细胞，发现其中三株比其他生长速度慢，表明 巨噬细胞快速并不是所有北京基因型菌株的共同特 点，不同北京基因型菌株毒力存在差异¨ 。另一项 研究中发现北京基因型菌株诱导促炎细胞因子（如 ＩＬ．１Ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一１２、ＴＮＦ・ＯＬ和ＩＦＮ一 ）细胞凋亡，由此 提示在巨噬细胞程序性细胞死亡的基础上，北京基 因型菌株诱导巨噬细胞凋亡，这有利于结核分枝杆 菌生长 。 各种结核感染动物模型同样证明北京基因型菌 株的毒力更强。一项小鼠生存期的研究显示北京基 因型菌株是高毒力菌株，相比感染￣ＩＰ：ＩＬ京基因型菌 株的小鼠，小鼠死亡更为迅速。这是由于小鼠对结 核分枝杆菌北京基因型菌株的抗原反应，如小鼠脾 及引流淋巴结细胞增殖能力的降低和ＩＦＮ． 产 生 。Ｄｏｒｍａｎｓ等挑选分属于１１个主要基因型的 １９株不同的结核分枝杆菌复合群菌株（包括３株北 京基因型菌株）通过气溶胶途径感染ＢＡＬＢ／ｃ小鼠， 观察小鼠的存活时间、肺组织病理、细菌数和ＤＴＨ反 应。结果显示，北京基因型菌株为高致病性菌株， 诱发更严重的病理变化和较高的死亡率 。另一项 ＢＡＬＢ／ｃ小鼠感染模型研究中，通过气溶胶途径感 染北京基因型和Ｈ３７Ｒｖ菌株，北京基因型菌株比 Ｈ３７Ｒｖ菌株感染的小鼠诱导巨噬细胞凋亡的活性高 两倍，出现了包含大量巨噬细胞与胞浆空泡的早期 肺炎。可能的宿主防御机制为北京基因型菌株抑制 细胞凋亡，限制了分枝杆菌在宿主内的生长，而诱 导细胞死亡可能有助于分枝杆菌的生长 。而巨噬 细胞空泡可能诱导Ｔｆｈ一１型细胞的凋亡，更有利于 疾病的进展，可能与分枝杆菌菌株的毒力相关 。 二＿ ｊ １在兔感染模型中，相比感染其他菌株的兔子，感染 北京基因型菌株的兔子脑脊液（ＣＳＦ）中细菌数量较 多且传播持续时间较长，易播散到其他器官，出现 更严重的临床表现 。 大量的证据表明，北京基因型菌株的毒力水平 相对较高，其在细胞内快速生长，导致严重的动物 组织病理学改变，动物死亡率增加。这些特点都可 能有助于北京基因型菌株的传播，更好地抵抗或逃 避宿主免疫系统。 ５ 结论 近年来，人们对北京基因型菌株相关分子流行 病学以及致病力方面的研究都有很大提高，这为北 京基因型菌株发展史的研究奠定了基础。但目前多 数研究仍处于细胞实验及动物模型层面，对体内北 京基因型菌株的感染机制尚缺乏准确认识。本次回 顾的研究结果显示，北京基因型菌株已在全球各个 地理区域引起广泛的流行和传播，其毒力强，在巨 噬细胞内快速生长，容易导致巨噬细胞的死亡，动 物肺组织病理改变，加速疾病进程的同时增加死亡 率。基于积累的数据，北京基因型菌株的毒力不是 由单一的特征来确定，而是宿主和病原体之间的许 多独特的、复杂的和动态的相互作用的结果，最终出 现病原体基因组改变。然而，仍需要更多的研究去 探索北京基因型菌株独有的生物学性状和与宿主问 独特的相互作用，探究其流行背后的分子学机制和 意义，从而控制结核病疫情的蔓延。 参考文献 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｇｌｏｂａｌ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｒｅｐｏｒｔ ２０１４．Ｇｅｎｅｖａ： Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２０１４． Ｒａｍａｚａｎｚａｄｅｈ Ｒ，Ｓａｙｈｅｍｉｒｉ Ｋ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｆａｍｉｌｙ ｉｎ Ｍ — ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎ ｗｏｒｌｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２０１４，３（１）：４１－４５． Ｖａｎ Ｓｏｏｌｉｎｇｅｎ Ｄ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｙｅｏｂａｅｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｍａｉｎ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２００１，２４９（１）：１－２６． Ｂｒｕｄｅｙ Ｋ，Ｄｒｉｓｃｏｌｌ ＪＲ，Ｒｉｇｏｕｔｓ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ— ｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ：ｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｆｏｕｒｔｈ ｉｎｔｅｒｕａｔｉｏｎａｌ ｓｐｏｌｉｇ— ｏｔｙｐｉｎｇ ｄａｔａｂａｓｅ（ＳｐｏｌＤｔＭ）ｆｏｒ ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ，ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００６，６（１）：２３． Ｊｉａｏ ＷＷ．Ｍｏｋｒｏｕｓｏｖ Ｉ，Ｓｕｎ ＧＺ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｖａｒｉａｂｌｅ－ ｎｕｍｂｅｒ ｔａｎｄｅｍ－ｒｅｐｅａｔ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｔｙｐｉｎｇ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｓｉ ｗｉｔｈ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｆｒｏｍ Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉ— ｃｒｏｂｉｏｌ，２００８，４６（３）：１０４５—１０４９． Ｗａｎｇ Ｊ，Ｌｉｕ Ｙ，Ｚｈａｎｇ ＣＬ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｓｏ－ ｌａｔｅｓ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｉｎ Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉ－ ｏｌ，２０１ １，４９（４）：１３５４—１３６２． Ｌｉ Ｄ，Ｄｏｎｇ ＣＢ，Ｃｕｉ ＪＹ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｍｉｎａｎｔ ｍｏｄｅｒｎ ｓｕｂｌｉｎｅａｇｅｓ ａｎｄ ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｒｎ ｓｕｂｌｉｎｅａｇｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｆａｍｉ－ ｌｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｉｎ Ｈｅｉｌｏｎｇ￣ｉａｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｉｎｆｅｃｔ Ｇｅｎｅｔ Ｅｖｏｌ，２０１４，２７：２９４－２９９． ＳＵＮ Ｌｅｉ，ＹＡＮＧ Ｌｉ－ｊｕｎ，ＺＨＥＮＧ Ｊｉｎ—ｈｕｉ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍｙ－ ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｇｅｎｏｔｙｐｅ Ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ａｎｔｉｔｕ－ ｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，２００８，３０（３）：２２３－２２６．（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 孙蕾，杨立军，郑锦辉，等．北京基因型结核分枝杆菌的研究 ［Ｊ］．中国防痨杂志，２００８，３Ｏ（３）：２２３－２２６． ［９］ Ｍｏｋｒｏｕｓｏｖ ｌ＿Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ，ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ，ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｐｒｅａｄ ｏｆ ａ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ Ｒｕｓｓｉａｎ ｃｌｏｎｅ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ，２０１３，２６（２）：３４２－３６０． ［１Ｏ］Ｐａｒｋ ＰＪ，Ｋｉｍ ＡＲ，Ｓａｌｃｈ ＹＰ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｋ ｓｔｒａｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｉｍｍｕ— ｎｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１４，５２（１０）： ８７１—８７８． ［１１］Ｈａｎｅｋｏｍ Ｍ，Ｇｅｙ ｖａｎ Ｐｉｔｔｉｕｓ ＮＣ，ＭｃＥｖｏｙ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉ— ｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ：ａ ｔｅｍｐｌａｔｅ ｆｏｒ ｓｕｃｃｅｓｓ［Ｊ］．Ｔｕ－ ｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｅｄｉｎｂ），２０１１，９１（６）：５１０－５２３． ［１２］Ｎａｋａｊｉｍａ Ｃ，Ｔａｍａｒｕ Ａ，Ｒａｈｉｍ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｍｐｌｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＰＣＲ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｆａｍｉｌｙ Ｍｙｅｏｂａｅｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｌｉｎｅａｇｅ－ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｖ０６７９ｃ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉ— ｃｒｏｂｉｏｌ，２０１３，５１（７）：２０２５－２０３２． ［１３］Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｘｕ Ｗ，Ｃｕｉ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ ｙＭ— ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｓｔｒａｉｎｓ ｂｙ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ＳＮＰｓ ｉｎ Ｒｖ０４４４ｃ ａｎｄ Ｒｖ２６２９［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１４，６８（３）：３８１－ ３８６． ［１４］Ｄｏｒｍａｎｓ Ｊ，Ｂｕｒｇｅｒ Ｍ，Ａｇｕｉｌａｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｕｒｌｅｎｃｅ． １ｕｎｇ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｌｏａｄ ａｎｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｔｙｐｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅ— ｓｐｏｎｓｅｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ａ ＢＡＬＢ／ｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００４，１３７（３）：４６０－４６８． ［１５］ｄｅ Ｊｏｎｇ ＢＣ，Ｈｉｌｌ ＰＣ，Ａｉｋｅｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏ ａｃｔｉｖｅ ｔｕｂｅｒ－ ｃｕｌｏｓｉｓ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，ｖａｒｉｅｓ ｂｙ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｌｉｎｅａｇｅ ｉｎ Ｔｈｅ Ｇａｍｂｉａ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２００８，１９８（７）：１０３７— １０４３． ［１６］Ｃｈｅｎ ＹＹ，Ｃｈａｎｇ ＪＲ，Ｈｕａｎｇ ＷＦ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｎｃｉｅｎｔ ａｎｄ ｍｏｄｅＩＴｌ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍｙｃｏ— ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１４，９（４）： ｅ９４２９６． ［１７］Ｍａｅｄａ Ｓ，Ｗａｄａ Ｔ，１ｗａｍｏｔｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｉｊｉｎｇ ｆａｍｉｌｙ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉ— ｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ Ｊａｐａｎ：ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ ａｎｄ ｇｅ－ ｎｅｔｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｔｕｂｅｒｃ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ，２０１０，１４（９）：１２０１— １２０４． ［１８］Ｍａｎｃａ Ｃ，Ｔｓｅｎｏｖａ Ｌ，Ｂｅｒｇｔｏｌｄ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ｏｆ ａ Ｍｙｃｏｂａｃ— ｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ Ｔｈｌ ｔｙｐｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＦＮ－ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｅｉ Ｕ Ｓ Ａ，２００１，９８（１０）： ５７５２．５７５７． ［１９］Ｐａｒｗａｔｉ Ｉ，ｖａｎ Ｃｒｅｖｅｌ Ｒ，ｖａｎ Ｓｏｏｌｉｎｇｅｎ Ｄ．Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕ— ｌｏｓｉｓ Ｂｅｉｊｉｎｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｓｔｒａｉｎｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２０１０，１０ （２）：１０３－１１１． ［２０］ Ｒｉｏｓ—Ｂａｒｒｅｒａ ＶＡ，Ｃａｍｐｏｓ—Ｐｅｎａ Ｖ，Ａｇｕｉｌａｒ—Ｌｅｏｎ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｍａｃ— ｒｏｐｈａｇｅ ａｎｄ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｍｙｅｏｂａｅｔｅｒｉａｌ ｖｉｕｒｌｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，３６（２）：３４５—３５３． ［２１］ Ｖａｎ Ｃｒｅｖｅｌ Ｒ，Ｏｔｔｅｎｈｏｆｆ ＴＨ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｅｒ ＪＷ．Ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｔｏ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ，２００２，１５ （２）：２９４—３０９ 『２２］Ｔｓｅｎｏｖａ Ｌ．Ｅｌｌｉｓｏｎ Ｅ，Ｈａｒｂａｃｈｅｕｓｋｉ Ｒ．ｅｔ ａ１．Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔ． ｅｄ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｂａ— ｃｉｌｌｉ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２００５，１９２（１）：９８—１０６． 收稿日期：２０１４—１２－０９修回日期：２０１４．１２－３０
