卤代苯的芳香亲核取代反应及其反应机理的探讨

天津大学 硕士学位论文卤代苯的芳香亲核取代反应及其反应机理的探讨 姓名:王建功 申请学位级别:硕士 专业:药物化学 指导教师:John E.Reiner 20070601 中文摘要 卤代苯的芳香亲核取代反废是一种重要的有机合成方法，具有广泛的应用价值。本文对芳香亲核取代反应的应用和常见的反应梳理进彳于了综述，设计了四种亲核试荆(鼗一鬣基己酸乙酯，乙酰乙酸己酯，,(荦基乙酰乙酸乙醒和强甲基曦嗪)分别和一系列的活化芳基卤代物的亲核取代反应。 首先，通过一照常用的方法合成出一系列的含有活化基团的卤代苯，在此基硪上选取,(氯,。磷基苯骑瘁兔模板反应麓底物，分裂竣乙酰乙酸乙酶帮批翠基噘嚷作必亲核试剂， 对反应的溶剂、温度及碱的种类及用量进行优化，得到理想的反应条件。 在此基磷上，分掰用上述嚣种亲核试帮与滔纯懿卤代苯反痰，考察了滔纯萋爱以及离去基圜(氟、氯、溴)对亲核取代反鹿的影赡，嗣时对四种亲核试剡的亲核能力进行了比较。得到,(甲基乙酰乙酸乙醣在碱作用下烯酵氧负离子亲核取代的产物，发现了一种比较新颖的涮备芳氧基取代静,，,,一不镪秘酯豹方法。 根据实验现象及结论，对上述翻类反建的历程进行了初步豹探讨，发现它们都具备双分予加成消除历程的特征。重点考察了?一氰基乙酸乙酯的亲核取代历程，发现其既符合双分子加戚消除机理，也其有单电子自密基的特征，获丽提出了一释瓣静亲核取代撬璎(塞耄基加成清除历程(,,,,,历程)。 同时，我们还褥到了一系列的新颖的亲核取代产物，部分化台物的结构通过核磁共振氢谱得到确认。关键词: 卤代苯， 芳香亲核取代， 涟化基豳， 自由基， 反应历程， 自由基加成消

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于芳环体系，我们称之为亲电取代;如果两个电子分别来自芳环体系和取代基团，我们称之为自由基反应:如果两个电子全部由取代基团贡献，则为亲核取代反应，取代基团称之为亲核基团或亲核试剂。常觅的三类反应分别如下所示: (,)亲电取代反应: 最常见的芳香取代如硝化、卤化以及付(克反应(,,,,,,,(,,,代, ,,,;,,,,)均为亲电取代，比较经典的氯甲基化反应泣,(布朗克反应(,,,,; ,,,;,,,,)亦为芳香亲电取代反应。 ◎…。…(一

,,)自由基反应: 从制得第一个真实的自,,,,,旷翻 图,(,布朗克反应 由基到现在已有百年的历史【,】，芳香自由基反应也得到人们越来越多的重视。这类反应常常表现为环上氢和环上取代基被取代两种途径的竞争。萁严格的机理论证毙离子型的晚，通常人们是欲试剂的性质和反应条件进行判断的。图,(,是自由基取代在有机合成中的最新应用【,,。 ,器„?洲囝器署峨; ,,, 图,(,喹啉衍生物的合成 (,)亲核取代反应【,，,，,，,】:天津大学硕?学袋论文 第一章文献综述 如果说亲电取代主要是取代芳臻上的氢原子，则亲核取代更多是取代环上已有的取代基。在这类取代反应中，进攻试剂为负离子或具孤对电子的中性分子。多肽及氨基酸鉴别反应是比较比较经典芳香亲核取代反应(图

卜,)。 , ,,, ,,,),, ,，,(, ,审峨 ， ,, ， ,,,。„, ,,,, ,甜 图,,,氨基酸的鉴别反应(桑格反虑(,,,,,, ,,,;,,,,)【,】 在过去的几十年里，化学理论研究往往更多关注予芳香亲电取代的研究，芳香亲核取代则很少有人研究，比较权威的化学期刊上关于芳香亲核取代反应的文献寥寥无凡，以至于当提刘芳香取代反应的时候，人们第一印象就是硝化、悫化等亲电取代反应。与亲电取代的对比可以帮助我们更加深入理解亲核取代反应。,(,芳香亲核取代反应与芳香亲电取代反应的对比 在芳香亲电取代反应中，苯环上已有的取代基会对后进入基团进入苯环的位置产生定位效应，定位效应可以结合下面的式子来说明„,】: ,囝一一,(醛一,,,，，,， 图,,芳香亲电取代的历程 式中,为苯环上已有的基团，,为后进入基团。产物中若,

在,的邻、对位，称,为邻、对位定位基，若,在,的闻位，称,为间位定位基。,对,进入苯环的难易也有影响，若使,进入苯环变得容易，称,为活化基圈，若使,进入苯环变得困难，称,为钝化基团。 综合上面两种影响因素，可以把所有的基团分成三类: (,)致活的邻对位定位基:它们可以使苯环上的亲电取代反应易于进行，并使后进入取代基进入苯环时，主要进入到原取代基的邻、对位，如氨基、羟基、甲基、乙酰氧基等。 (,)致钝的问位定位基:它们可以使苯环上的亲电取代反应难予进霉于，并使后进入取代基进入苯环时，主要进入到原取代基的闻位，如硝基、氰基、酯基等。天津大学矮圭学链论文 第一章文献综述 (,)致钝的邻对位定位基:它,,:可以使苯环上豹亲电取代反应难子进行，但使后进入取代基进入苯环时，主要进入到原

取代基的邻、对位，如氟、氯、溴世寸, 如果说亲电取代主要是取代芳环上的氢原子，则亲核取代更多是敬代环上已有的取代基。在这类取代反应中，进攻试剂为负离子或具孤对电子的中性分子。并且在芳香亲核取代反应中，硝基、氰基、酯基等吸电子基团是致活的“邻对位定位基”，可以促进反应进行;而氨基、羟基、甲基、乙酰氧基等却是“致钝的闻位定位基”，不利于亲核取代的发生。芳香亲电取代的机理比较单一丽且容易理解，而亲核取代的机理却比较复杂，并且随着人们的深入研究，许多老的机理被推翻，提出了越来越多的新反应机理(见,(,)。,。,芳香亲核取代反应的种类 根据亲核试剂及被取代基囫的不同，我们可以将芳香亲核取代反应分为以下几种:,(,。,卤原子被取代的芳香亲核取代反应 (,)被卤原子取代 芳香卤化物与卤离子的交换反残并不像其他典型的脂肪族亲核取代反应那样容易进行，它一般要求芳环上卤原子邻、对位有硝基的活化才行，而且参与活化的硝基越多取代反应越容易进行。例如,，,(二硝基氯苯与氟化锑在硝基苯中加热到,,泸,可以得到,，,(二磷基氯苯，收率为,,,鸭恧,，,，,,三磷基氯苯和碘化钾在乙醇溶液中就可以在较低的温度下反应生成,，,，,。三硝基碘斜,,。人们已经观测

到微波作用下溴素和,，,(二硝基溴苯的交换取代反应,, ,】， 但在相同条件下溴素帮正丁基澳的交换反应就相对容易发生，反应速率大约兔芳香取代的,,倍。 但在重氮盐,,，基团的活化下，卤负离子和芳基卤的亲核取代反应速率明显加快。在室温下的醇溶液半，,，,,和,，,(二溴氯化重氮苯耄排生成,，,,和,，,(氯溴取代的溴化重氮苯【,,】;瑟,，,，,(三溴代氯化重氮苯在, ,,的醇溶液中很快发生重排取代反应…,。如果卤素位于,,，基团间位则不会发生取代反应，如,，,(二溴代氯化重氮盐就比较稳定【搦。 在毗啶和其他芳杂环体系中处予芳杂环中氮原予,一或,一位的卤原子缀容易被取代。如,一氯吡啶可以和氢碘酸【,,,或碘化钠【,,】反应，氯原予被碘取代，当,，,一二氯吡啶,位有氰基存在时，氯原予更容易被其他卤索取代四。四氯嘧啶天津大学硕士学位论文 第一意文献综述在热的酵溶液中可以与碘化钠反应，得到一个或两个氯被取代的产物瓣,,。 ,一溴(,,一硝基菲在,,,,,时与氯化铵反应，芳环上的溴被氯取代，得到,，,,(二氯菲;临硝基溴苯在类似的反应条件下反应生成临,氯苯【。”。临、间或对硝基溴苯与五氯化磷在,,,,,下反应分别可以得到相应的二氯苯瑟,】。 (,)被氟基取代 氰基负离子是较强的亲核试剂，芳香卤化物和氰化亚铜反应是比较经典的制备芳基甲氰的方法醛霸，氰化镍也是常用的取代试剂。， 但碱金属氯化物与芳香硝化卤纯物反应时却表现出奇怪的性质:氰基著没有取代相应的卤原子而是进入到芳环上未被卤原予取代的位簧(图,(,)【,,,。 ,,, ， , 图,(, 足,?足一嗡

图,,, ,,, ,,;,,,, ,,,;,,,, 在醵溶液中，硝基卤化物可以在氰化钾的作用下发生硝基移位取代的反应，得到取代苯甲酸,,珏,,;,,,, ,,,;,,,,(图,一,)〔,,。 (,)被硫氰基或硒氰基取代 对位卤代的硫氰酸重氮苯发生分子内重排，卤原子被硫氰根取代生成对位硫氰基取代的卤代重氮苯。 , 臼‰一臼,,,, 遘 造 在, ,,的醇溶液中，,，,，,(三澳重氮苯离子和过量的硫氰酸根离子反应，天津大学硕(?学位论文 第一章文献综述可以得蜀,(,，,(三硫氰基取代的重氮苯，收率为,,,

〔,,〕。硫氰酸镶与邻鞘基氯苯或,，舢二硝基溴蔓,芝在乙醇中回流，卤原子被硫氰基取代〔,,,;

硒氰根的亲核取代与硫氰根是类似的。 (,)被叠氮离子取代 室湿下，在叠氮化钠的乙腈溶液中，,，,，,(三硝基氯苯中的氯可以被叠氮负离予取代【,,,，得到相应得取代产物，收率为,,,;,, ,,时在乙腈溶液中，,(氯(,。,(二硝基苯甲酸与叠氮化钠反应，氯原子被取代得到相应的叠氮苯

【,,,。 ,, ，,,,？,,,,,„ ,,, ,剁 ,,, ,,,, ,,,, 图,一,芳基氯被叠氮负离子取代 (,)被羟基或水取代 卤代芳烃被羟基亲核取代，是制各酚类化合物的一个很实用的方法。如苯酚的制备渊: ,, ,,, 囟旦

囝 ,,,, ,,,,。,,,,,,,,,,,,,?，,?,,,舡 ,,,,,，,,, ,,, 图,(,苯酚的制备 这是工业上制备苯酚的方法之一。由于这个反应需要高压高温，在实验室里很难实现。氧化亚铜可以催化该反应，如氯苯在催化剂的作用下于,,,,,下反应,,，时可以得到苯酚，收率为,,,猛烈。反应中的剽产物为二苯基翠醚，以及微量的邻羟基联苯和对羟基联苯。反应中可以用其它强碱弱酸盐来代替氢氧化钠，如碳酸钠、硼砂和苯酚钠等，有时可以得到更好的效果。 类似其它的亲核取代反应，当芳环上卤原子邻、对位有第二类定位基存在时，可以增糠俭妓 馐钡幕钚裕豪 缏缺皆冢常埃?,,时才能水解，露,，,(二硝基氯苯在,,,,就能水解完全，得到,，,(二硝基苯酚，收率为,,,【,?。 (,)被烷氧基或酚氧基取代 芳香卤代物与烷氧基碱金属纯食物反应可以生成相应的烷基芳基醚;酚氧基负离子虽然碱性较弱，但也可以取代卤素，生成二芳基醚。 类似于水解反应，无活化基团的芳卤一般需要较高的温度才能被烷氧基或芳氧基取代，但在高温条件下又比较容易发生副反应鲡醚键断裂生成酚，卤素降解天津大学硕?学链论文 第一蠢文献综述还原等。因此溪苯与甲醇钠在,,,,,反应生成苯甲醚、苯酚和少量苯等疆,】;对二溴苯和乙醇钠溶液反应生成苯乙醚、溴苯和苯【,,,。然两在活化基团作用下，取代反应就很容易进行，如邻

硝基或对硝基卤代苯与烷氧基钠反应生成很高产率的芳基醚，鄯使体系中有水存在也不会影响反藏进行。硝化的氟苯很容易和醇反应生成芳基醚【,,,，妇,，,。二硝基氟苯在三乙胺的催化下和醇反应生成相应麴苯基醚，该反应常常被人们用来鉴别醇的存在【,,,。,，,，,(三硝基氯苯在中性条件下就能和醇反应，虽然不如醇钠催化下反应得快【,,】。 ,,, ,,, 太,峨 ，,,,壁, 争釜， 怎,峨 图,(,,醇的鉴别反应 ,, ， 印芋 ,八翮 ,,,,，卤一??,天津大学磺?学挝论文 第一章文献综述 , ,,多;争,?岭,零,审监审乙,廖,,,洲廖,、,剐，幸， 审, 卤原子被磺酸根【,,】、硫脲【,刀、硫氰酸根【,,】或硫代硫酸根〔,,】取代得到不稳定的中间体，迸一步降解生成硫酚或二硫化物，在此过程中由于这些取代基还原性要泷硫弱，芳繇上的硝基一般不易被还原。赦优化反应条件可以得到单一的硫酚删或对称的二硫化物„,,,。如氯代嘧啶在水溶液或醇溶液中与硫代硫酸钠反应，可以得到较高收率的巯基嘧啶,删。 取;。器积,, 图,(,, ,，巯基嘧啶的合成 (,)被氨基或胺取代 氯苯与氨水在,,矿,下反庶,小时，可以得到收率为,,,的苯胺以及少量苯酚和二苯基酬,,,;如果采用铜来催化，该反应也可以在,,,,,下发生【,,,。在(,,,,的液氨中，氨基钾可以取代除氟苯之外的其它卤代苯，生成苯胺、二苯胺、三苯胺和对氨基联苯印】。并且在氨基取代的过程中经常会发生移位取代

(;,,,(,,,,,,,,,,,,)反应【删。 分„,,一 , , ，,,,, 图,(,,卤素的移位取代反成 在取代

反应中，大部分的伯胺和仲胺作为亲核试剂取代芳基卤素的速率要比氨基取代反庶快的多。噘啶尤其活泼，常常被用来检验取代反应孛不圈卤素的离去能力,,,,。,，,(二硝基卤代苯或,，,，,(三硝基卤代苯与胺反应生成一系列的衍生物，可以用来做鉴别反应【,,,。,，,(二硝基氟苯由于在室温下就可以和胺反应，故常常被餍作蛋白质中氨基的标记试剂翻。 (,,)被碳负离子粒有机金属化合物取代 在碱催化下，某些活化的芳基卤化物和碳负离子的反应可以直接形成新的碳(碳

键，该反应在有机合成中具有广泛的用途，例如,，,(二硝基澳苯与丙二酸二天漳大学硕士学位论文 第一牵文献综述甲醣或乙酰乙酸乙酯的反应即】，,，今二硝基氯苯与氰基乙酸乙酯反应可以得到,,,以上的取代产物,,,】。,(溴吡啶与叔丁酸乙酯或静甲基丁酸酯反应可以得到重要的有机合成中间体,,,】。 国，( , ,, ,八业 圈,(,, ,一溪毗啶与,。甲基丁酸乙酯反应 芳香卤化物与格式试荆的反应是很少冤的，但是,一滨(,。甲基嚷碇与正丁基锂反应却可以得到,。甲基,一丁基(毗啶【,,,，,一氯喹啭与苯基溴化镁反应可以得到,,,收率的,(苯基喹啉【,,】。,(,(,碘翁基及二氧碘基被取代的芳香亲核取代反应 氯化二苯基碘缝盐,,,在某些巯基化合物作用下可以分子内断键生成硫代苯衍生物,(,和碘掣,,,，这是一种比较少见的亲核取代反应(图,。,,)。 叙。，,一,—？,,，？( 图,(,,碘缝盐的亲核取代 然丽相同豹碘黠盐,(,与毗啶在碱溶液中反癍却搿,,(，,。，和,，苯基毗啶，,,,,,,和,,,,,,”,研究认为反应经历了自由基的机理。 对二氧碘基硝基苯,(,在回流的距硝酸钠溶液中反应，,氧碘基被硝基取代生成对二硝基苯【矧，丽在相同的反残条件下，对硝基碘苯葳二氧碘基苯,,,都不发生反应。在回流的叠氮化钠溶液中对二氧碘基硝基苯,(,反应生成对硝基叠氮苯,(,,,鄙(图,(,,)。当芳环上硝基增加时，取代反应更容易进行。 》?《》电天津大学矮?学位论文 第一章文献综述 ,? 夕时? 骂,,仑《 图,(,,对硝基叠氮苯的合成,。,(,硝基被取代的芳香亲核取代反应 卤代硝基苯与氯化铵或五氯化磷在高湓下反应，硝基可以被氯取代生成二卤代苯【,,,，氯化豫砜与硝基苯或对硝基氯苯在,,,,,时反应也能得到硝基被蠹原子取代的产物【, ,,。 芳伯胺重氮化的过程中，如果氨基邻彼或对位有硝基存在时，我们可以得到硝基被取代的产物。如,(氮基一,。硝基 嗡嵫沃氐 牟 镛非捎氲獠锛胤从Φ玫剑叮 取,担 忄 保 贰玻担浮浚 玻 担 龋匆幌趸 桨罚保 缚梢陨 桑玻 矗

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