培美曲塞在晚期非鳞非小细胞肺癌三线及以上治疗中的临床观察

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(编校:徐明）

培美曲塞在晚期非鱗非小细胞肺癌三线及以上治疗中的临床观察

周元东、顾洪兵2

Efficacy of Pemetrexed as third - line therapy or above in patients with advanced non - squamous non - small cell lung cancer

Zhou Yuandong1 ,Gu Hongbing2

1 Sancang Peoples Hospitaly Jiangsu Dongtai 224231, China ；2Nangtong Tumor Hospitaly Jiangsu Nantong 226QQQ, China.

【Abstract 】Objective: To evalulate the efficacy and safety of Pemetrexed as third - line therapy or above in pa­

tients with advanced non - squamous non - small cell lung cancer. Methods ： Clinical data of 40 patients with ad­

-line treatment failed to yield positive result were reviewed and analyzed retrospectively.

vanced non - squamous non - small cell lung cancer received Pemetrexed as third - line therapy or above after multi

Results ： Thirty patients

(75% ) received Pemetrexed as third - line treatment, ten patients ( 25 % ) received it as fourth - line treatment or a­bove. The overall object response rate was 12. gression -free survival time was 3. 1 months.

Conclusion：Pemetrexed is efficacious and tolerable as third - line ther­

Modem Oncology 2017,25(03) ：0374 -0376

5% and the disease control rate (DCR) was 55. 0%. The median pro­

apy or above for advanced non - squamous non - small cell lung cancer.

【Key words 】Pemetrexed，lung neoplasms，chemotherapy

【摘要】目的:观察培美曲塞在晚期非鳞非小细胞肺癌三线及以上治疗中的临床疗效及安全性。方法:40例 多线治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者接受培美曲塞治疗。结果:40例晚期非鳞非小细胞肺癌患者中，三线治疗者30例(75% ),三线及以上治疗者10例(25% ),部分缓解5例，疾病稳定17例，疾病进展18例，客 观缓解率12.5% ,疾病控制率55.0% ,中位无疾病进展时间3

.1

月。三线化疗的疾病控制率稍优于三线以上

化疗，但无统计学差异。常见的毒副反应主要有恶心、呕吐、骨髓抑制及肝功能损害。结论:应用培美曲塞治 疗既往治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌的三线及以上患者仍有临床获益，毒副反应可耐受。【关键词】培美曲塞;肺肿瘤;化疗【中图分类号】R730.5;R734.2

【文献标识码】A

DOI ： 10. 3969/j. issn. 1672 - 4992.2017.03.010

确的肺癌”）占NSCLC 75%。第三代化疗药物联合铂类是晚 期

【文章编号】1672 -4992 - (2017)03 -0374 -03非小细胞肺癌（non - small cell lung cancer,NSCLC)占肺 癌85% ,其中非鳞NSCLC(含腺癌、大细胞癌和“其他无法明

NSCLC —线治疗的标准方案，其客观缓解率为25% ~

35% ,中位生存期为8 ~ 10月[1]。培美曲塞是一种新型的多

【收稿日期】2〇16_〇1_22

【作者单位】1东台市三仓人民医院内科五病区，江苏东台

224231

2南通市肿瘤医院肿瘤内科，江苏南通226000

靶点抗叶酸制剂,与铂类药物联合应用是一线治疗晚期非鳞

NSCLC的标准治疗;其单药亦是二线治疗及维持治疗的推荐 方案，但在实际工作中，因为费用原因，很多患者一、二线治 疗时并未选择培美曲塞。本文回顾性分析了培美曲塞治疗 三线及以上晚期非鳞NSCLC的疗效及毒副反应，现报道如 下。11.1

资料与方法

临床资料

收集组织学或细胞学证实的非鳞NSCLC患者（包括肺

【作者简介】周元东（1969 -),男，江苏东台人，主治医师，主要从

事普内科及肿瘤内科临床研究工作。E - mail:

zhouyd85612882@ 126. com

【通讯作者】顾洪兵（1969 -)，男，江苏南通人，主任医师，主要从

事肿瘤内科临床研究工作。E - mail: 1282845715 @

qq. com

腺癌、大细胞癌等）。根据国际TNM分期分为:不可手术的

现代肿瘤医学 2017 年 02 月第 25 卷第 03 期

MODERN ONCOLOGY，Feb. 2017, VOL. 25, NO. 03

2.1基线特征

• 375 •

Hb期或IV期患者；根据实体瘤评价标准（Response Evalua­

tion Criteria in Solid Turners, RECIST)至少有--个可测量病

2009年6月-2013年6月我院收治符合条件的晚期非 鳞

灶;美国东部肿瘤协作组（Eastern

Group, ECOG)评分为0 ~2

Cooperative Oncology

NSCLC患者共40例。男性18例（45. 0% ),女性22例

分;治疗前血常规、肝肾功、心肺 (55.0%);中位年龄51岁（31 ~72岁），年龄&60岁17例 (42.5%),年龄<60岁23例（57. 5%);吸烟者14例 (35.0%),非吸烟者26例（65.0%);£0)0评分0~1分者 36例(90.0%),2分者4例（10.0%);临床分期期3例 (7.5%), IV期37例（92. 5%);病理类型为腺癌36例 (90.0% ),大细胞癌3例(7. 5% ),已排除小细胞癌和鳞癌的 其他无法明确的肺癌1例（2. 5% );培美曲塞为三线治疗者 有30例(75.0% ),四线治疗以上者10例（25. 0% )。2.2疗效评价

40例多线（>2线）治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌 患者接受培美曲塞单药化疗，中位治疗周期数为3周期（2 ~ 6周期）。所有患者均可评价疗效和毒性，无CR,PR 5例

功能基本正常,无其它严重疾病或合并病;患者既往均经多 线（>2线）化疗或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

(epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor,EGFR -TKI)治疗失败;既往未接受过培美曲塞化疗。

1.2治疗方法

培美曲塞:500mg/m2汕，首次培美曲塞给药前7天肌肉 注射维生素B12 1 OOCVg/次，每9周重复一次;首次培美曲 塞给药前7天开始口服叶酸400 pg/d，持续至培美曲塞末次 药物给予后3周；培美曲塞用药前日、当日和次日口服地塞 米松8mg/d。化疗前给予5 - HT3预防性受体诘抗剂止吐治 疗,11度以上骨髓抑制者给予重组人粒细胞集落刺激因子治 疗。每3周为1个治疗周期。肿瘤评估在基线、用药后每2 周期进行。根据RECIST评价标准，达完全缓解（

complete re­sponse, CR) 、部分缓解 （partial response, PR) 或疾病稳定 （ sta­ble disease,SD)的患者继续使用4 ~6周期。

疗效评价按RECIST 1.1版标准判定CR、PR、SD和疾病 进展（progressive disease,PD);客观缓解率（

1.3评价标准

)，SD 17 例（17/40,42.5%)，PD 18 例（18/40,

45.0%),ORR 12. 5%,DCR55.0%;其中三线治疗的 0RR 13. 3% (4/30) ,DCR 56. 7% (17/30),四线以上治疗的 0RR 10. 0% (1/10) ,DCR 50. 0% (5/10),三线治疗的疗效稍优于 四线以上治疗，但无显著性差异（P>〇. 05),见表1。

2.3生存情况

数据收集截止时间为2013年12月，全组患者均随访至 疾病进展，中位无疾病进展生存时间3. 1月，其中三线治疗 的中位无疾病进展生存时间3.2月，四线以上治疗的中位无 疾病进展生存时间2. 8月，C0X多因素生存模型分析显示临 床特征、治疗时机等与PFS无明显相关性。2.4毒副反应

全组毒副反应较轻，主要为骨髓抑制及胃肠道反应，多

(5/40,12.5%

rate,0RR)为CR + PR患者占全组患者的百分率;疾病控制

率（disease control rate,DCR)为 CR + PR + SD 患者占全组患 者的百分率；无疾病进展生存期（progression free survial, PFS)是指患者从首次用药至疾病进展或任何原因死亡的时

间。

1.4毒性反应

按照美国国家癌症研究所（

objective response

NCI)制定的毒性评价标准(第3版)评价毒性反应。

1.5统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件进行统计处理。2 结果

表1

Tab. 1

CharacteristicGenderMaleFemaleAge (years)

<60

2317

3(13.04)2(11.76)

1822

2(11. 11)3(13.64)

National Cancer Institute,

为I度至n度;毒副反应达m度至iv度主要有白细胞减少、

血小板降低，发生率分别为10.0% (4/40)、7. 5% (3/40)、2. 5% (1/40)。总体毒副反应轻微，均可耐受，对症处理后均 能恢复正常，无治疗相关死亡(表2)。

培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC的临床特征与疗效相关性

The relationship between the clinical characteristic and efficacy of Pemetrexed in advanced non - squamous NSCLC

n

ORR

n(%)

X

2

P

>0.05

DCR

n(%)

0.3306

P

>0.05

0.0577

9(50.00)13(59.09)

0.0146

>0.05

14(60.87)8(47.06)

0.5651

>0.05

7(50.00)15(57.69)

0.0762

>0.05

17(56.67)5(50.00)

0.1347

>0.05

0.2176

>0.05

0.7533

>0.05

為60

Smoking historyEver smokersNever smokersTherapy

Third - line therapyAbove third - line therapy

1426

1(7.14)4(15.38)

3010

4(13.33)1(10.00)

3

讨论

全身治疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段，以化 期,提高生存质量。第三代化疗药物联合铂类方案是当前一

线治疗晚期非鳞NSCLC的主要治疗方案;对于EGFR突变人群，可一线采用EGFR -TKI治疗。晚期非鳞NSCLC二线治

疗、靶向治疗为主的综合治疗有助于延长晚期患者的生存

• 376 •

周元东，等 培美曲塞在晚期非鳞非小细胞肺癌三线及以上治疗中的临床观察

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疗根据一线治疗的情况可选择培美曲塞、多西他赛、EGFR -

TKI，但二线靶向治疗必须明确EGFR突变状态。晚期非鳞 NSCLC三线或以上治疗方案仍缺乏大型临床研究提供明确 证据。对于大多数一般情况较好的晚期非鳞NSCLC患者,

三线或以上治疗方案依然是必要的、有效的和可行的。但是 境。

表2

培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC的毒副反应n(%)

参加新药临床试验的机会较少,因此三线或以上治疗深临窘

lung cancer[ J]. J Clin Oncol ,2008 ,26(21) ：3543 - 3551.

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Tab. 2 The adverse events of Pemetrexed in advanced non - squamousNSCLC

n[%)

Adverse eventsIIIIIIIVLeukopenia5(12.5)4(10.0)3(7.5)1(2.5)Thrombocytopenia2(5.0)1(2.5)2(5.0)1(2.5)

Anemia

3(7.5)2(5.0)1(2.5)

0Nausea/Vomiting5(12.5)3(7.5)00Diarrhea1(2.5)1(2.5)00Fatigue

4(10.0)2(5.0)

00Febrile neutropenia1(2.5)000Aminotransferase, high

1(2.5)

0

0

0

培美曲塞是一种新型抗叶酸细胞毒药物,作用于叶酸依 赖性代谢途径中的多个酶，包括胸苷酸合成酶（TS)、二氢叶 酸还原酶（DHFR)、甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT) 等。通过多靶点抑制这些关键酶活性,导致嘌呤和嘧啶合成 障碍,使得肿瘤细胞的增殖停滞于S期从而控制肿瘤细胞的

生长[2]。一线JMDB研究（培美曲塞/顺铂vs吉西他滨/顺

铂）[3]、二线治疗JMEI(培美曲塞/多西他赛）等研究[4_6]、维

持治疗JEMEN及

PARAMOUNT研究[7’8]均表明培美曲塞在

非鳞NSCLCNSCLC中的疗效优于以往的研究结果;这可能与非鳞

尤其是腺癌中胸苷酸合成酶（TS)的低表达有

J^[9,10]

本文回顾性分析培美曲塞单药作为三线或以上治疗方 案治疗40例晚期非鳞DCRNSCLC患者，ORR 12. 5% (5/40),

55. 0% (22/40)，中位无疾病进展生存时间3.1月，这与

既往研究结果相当[11'12];其中三线治疗的0RR 13. 3% (4/ 30), DCR 56.7% (17/30),中位无疾病进展生存时间3. 2月， 四线以上治疗的 0RR 10.0% (1/10), DCR 50. 0% (5/10)，

中位无疾病进展生存时间2. 8月，三线治疗的疗效稍优于四 线及以上治疗，但无显著性差异（P > 〇. 05);并且大多数患者 药物毒副反应较轻能够难受,极少数m度至iv度毒副反应者 通过对症处理后均能恢复正常。

总之,培美曲塞作为一个新型的多靶点化疗药物，目前 在非鳞NSCLC —线、二线治疗中的地位已得到确认。我们 的研究结果初步表明对于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC 患者，如果一般状况良好且从未使用培美曲塞，单药培美曲 塞可使部分患者获益,且安全性好;但本研究为回顾性临床 研究且为小样本,故培美曲塞在三线及以上治疗中的确切疗 效和安全性仍需更多前瞻性、大样本临床研究来验证。

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(编校:

徐明）