一种甲硝唑有机药物超分子共晶及其制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 109438355 A(43)申请公布日 2019.03.08

(21)申请号 201811342192.9(22)申请日 2018.11.12

(71)申请人 青岛科技大学

地址 266000 山东省青岛市崂山区松岭路

99号(72)发明人 王磊　孙月昕　刘艳茹　刘康　

肖振宇　陈瑞欣　(74)专利代理机构 北京细软智谷知识产权代理

有限责任公司 11471

代理人 郭亚芳(51)Int.Cl.

C07D 231/38(2006.01)A61P 31/04(2006.01)A61P 31/02(2006.01)

权利要求书1页 说明书6页 附图4页

CN 109438355 A()发明名称

一种甲硝唑有机药物超分子共晶及其制备方法

(57)摘要

本发明具体涉及一种甲硝唑有机药物超分子共晶及其制备方法。所述甲硝唑有机药物超分子共晶选用原料药甲硝唑作为药物活性成分，以

甲硝唑与2,6-二羟2,6-二羟基苯甲酸为前驱体，

基苯甲酸分子间通过氢键作用力连接。将甲硝唑与2,6-二羟基苯甲酸按照一定比例混合，采用研磨-常温溶剂挥发的方法制备得到。本发明方法制备的甲硝唑药物超分子共晶，在继承原料药治疗厌氧菌所致各种感染性疾病的功效基础上，使其溶解性、稳定性和生物利用度都有明显提升。本发明药物超分子共晶的制备方法简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。

CN 109438355 A

权　利　要　求　书

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1.一种甲硝唑有机药物超分子共晶，其特征在于，所述超分子共晶的基本结构单元是由一个甲硝唑分子和一个2,6-二羟基苯甲酸分子构成，分子式为C6H10N3O3·C7H5O4。

2.根据权利要求1所述的甲硝唑有机药物超分子共晶，其特征在于，所述超分子共晶为三维超分子结构。

3.根据权利要求2所述的甲硝唑有机药物超分子共晶，其特征在于，所述三维超分子结构是由二维超分子网络结构在氢键C10-H10…O2的作用下聚合连接而成。

4.根据权利要求3所述的甲硝唑有机药物超分子共晶，其特征在于，所述二维超分子网络结构是由相邻的一维右手性螺旋形单链通过分子间氢键C5-H5B…O5连接而成。

5.根据权利要求4所述的甲硝唑有机药物超分子共晶，其特征在于，所述一维右手性螺旋形单链是由氢键N1-H1…O6和C3-H3…O1交替连接形成。

6.根据权利要求1所述的甲硝唑有机药物超分子共晶，其特征在于，所述超分子共晶属于正交晶系，熔点为129-133℃。

7.根据权利要求1所述的甲硝唑有机药物超分子共晶，其特征在于，该超分子共晶空间群为P212121，其轴长a＝7.3756，b＝7.6592，c＝25.8230，轴角

Z＝4，DX＝1.481。

8.根据权利要求1所述的甲硝唑有机药物超分子共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)称取适量甲硝唑和2,6-二羟基苯甲酸混合，随后加入有机溶剂，得到混合溶液；(2)将所述混合溶液进行恒温摇匀，随后将其置于室温环境下缓慢挥发溶剂，直至析出晶体，即得所述甲硝唑有机药物超分子共晶。

9.根据权利要求8所述的甲硝唑有机药物超分子共晶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲硝唑、2,6-二羟基苯甲酸与有机溶剂的摩尔比为(1-2):(1-2):(2000-3000)。

10.根据权利要求8所述的甲硝唑有机药物超分子共晶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将所述混合溶液放入摇床中，10-30℃下以100-300r/min摇0.5-1.5h；放置7-21天，得到红色棒状晶体析出。

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一种甲硝唑有机药物超分子共晶及其制备方法

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技术领域

[0001]本发明属于有机药物超分子技术领域，具体涉及一种甲硝唑有机药物超分子共晶及其制备方法。

背景技术

[0002]14年，德国早期化学家Hermann Emil Fischer(1902年诺贝尔化学奖获得者)提出“锁和钥匙”原理，认为主体和受体之间的结合必须具有选择性，可以认为是超分子化学概念的雏形。到1978年，超分子化学的概念由法国化学家Lehn首次提出。超分子化学，又被称为”超越分子的化学”，集中于分子的研究，通过非共价键作用形成的能自组装的高度有序的化学”。周公度在《结构化学基础》一书中给出这样的定义：超分子是指由两种或两种以上分子依靠分子间相互作用结合在一起的，组成复杂的、有组织的聚集体，保持一定的完整性，使它具有明确的微观结构和宏观特性。近年来，超分子化学已经广泛延伸到各个领域，包括：分子器件，分子传感器，气体吸附，纳米反应器，化学催化和药物传输等，因此超分子化学及其应用越来越受到各国科学家的重视。[0003]无论是在自然界中(DNA，肽，糖类等)还是人造系统(多样的软材料，主客体体系结构，分子网络等)中，氢键是一种非常重要的非共价键相互作用。在各种非共价键作用中，氢键作用(能量一般为4～120kJ·mol1)的一个很重要的特点是由于轨道的相互作用而具有高度的取向性，因此通过氢键能够设计和合成出具有特征给体或受体能力的功能团的分子晶体。由于其高度的取向性和丰富的形式，不仅对于生命活动也有重要的意义，而且在超分子化学中起着至关重要的作用。因此，基于氢键结合的超分子化合物的研究受到了高度的关注和重视。

[0004]近年来对药物超分子的研究已逐渐成为新药研发中的新的重要方向。在药物超分子体系中，其间的相互作用力一般是氢键、π-π键和分子间作用力，氢键键能远大于其他的几种作用力，所以氢键是药物超分子形成的最重要的作用力。在药物活性成分(API)中存在的一些官能团，有一些可以形成强健的超分子合成子比如酸-酸，酸-吡啶，酸-酰胺，酰胺-酰胺，酰胺-吡啶氮氧化物，O-H···O，O-H···N，N-H···O，N-H···N，为药物超分子的设计提供了很好的支持。已经上市的药物也很多用来药物超分子的研究，比如醋胺酚、阿司匹林、布洛芬、氟比洛芬片等。

[0005]药物活性成分(API)优先被制成固体口服制剂的形式比如药片或者胶囊由于它们的方便，成本效益和高的患者适应性。然而，一些具有高度理想的药理性质的候选药物可能会受限于他们不利的物理特性，比如低水溶性和严重的吸湿性。对于属于生物制药分类系统(BCS)II类(低溶解度和高渗透性)的药物活性成分(API)，提高溶解度对于改善其较差的吸收是非常有意义的。

[0006]甲硝唑为硝基咪唑类药物，临床用于治疗厌氧菌所致的各种感染性疾病。甲硝唑又名灭滴灵，具有广谱抗原虫作用，是目前用于抗滴虫和抗阿米巴原虫的首选药物，临床上已广泛用于外科、妇科、口腔科，尤其是治疗滴虫性阴道炎效果显著。近年来随着研究的不

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断深入，其应用领域也不断扩大。但甲硝唑的吸收和稳定性相对较差，所以需要人们继续探索更好的方法增加甲硝唑的溶解性、稳定性和生物利用度。发明内容

[0007]为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种溶解性高、稳定性好和生物利用度高的甲硝唑有机药物超分子共晶及其制备方法。本发明所选用原料药甲硝唑(结构式如下方a)为药物活性成分(API)，以2,6-二羟基苯甲酸(结构式如下方b)为前驱体，从而得到一种新型手性结构的有机药物超分子共晶。本发明的制备方法主要采用研磨-常温溶剂挥发法，简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。

[0008]

本发明所采用的技术方案为：

[0010]一种甲硝唑有机药物超分子共晶，所述超分子共晶的基本结构单元是由一个甲硝唑分子和一个2,6-二羟基苯甲酸分子构成，分子式为C6H10N3O3·C7H5O4。[0011]进一步的，所述超分子共晶为三维超分子结构。[0012]进一步的，所述三维超分子结构是由二维超分子网络结构在氢键C10-H10···O2的作用下聚合连接而成。[0013]进一步的，所述二维超分子网络结构是由相邻的一维右手性螺旋形单链通过分子间氢键C5-H5B···O5连接而成。[0014]进一步的，所述一维右手性螺旋形单链是由氢键N1-H1···O6和C3-H3···O1交替连接形成。[0015]进一步的，所述超分子共晶属于正交晶系，熔点为129-133℃。[0016]进一步的，该超分子共晶空间群为P212121，其轴长a＝7.3756，b＝7.6592，c＝25.8230，轴角

[0017]

[0009]

Z＝4，DX＝1.481。

一种上述甲硝唑有机药物超分子共晶的制备方法，包括以下步骤：[0018](1)称取适量甲硝唑和2,6-二羟基苯甲酸混合，研磨，随后加入有机溶剂，封口，得到混合溶液；[0019](2)将所述混合溶液进行恒温摇匀，随后将其置于室温环境下缓慢挥发溶剂，直至晶体析出，即得所述甲硝唑有机药物超分子共晶。[0020]进一步的，步骤(1)中，所述甲硝唑、2,6-二羟基苯甲酸与有机溶剂的摩尔比为(1-2):(1-2)：(2000-3000)，有机溶剂优选甲醇。

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进一步的，步骤(2)中，将所述混合溶液放入摇床中，10-30℃下以100-300r/min摇

0.5-1.5h；放置7-21天，得到红色棒状晶体析出。[0022]本发明的有益效果为：

[0023]本发明所述的甲硝唑有机药物超分子共晶，选用原料药甲硝唑作为药物活性成分，以2,6-二羟基苯甲酸为前驱体，甲硝唑与2,6-二羟基苯甲酸通过氢键N1-H1···O6和C3-H3···O1交替连接形成一维右手性螺旋形单链，相邻的一维右手性螺旋形单链通过分子间氢键C5-H5B···O5形成二维超分子网络结构，二维超分子网络结构在氢键C10-H10···O2的作用下聚合连接成三维超分子结构。甲硝唑与2,6-二羟基苯甲酸按照一定比例混合，采用研磨-常温溶剂挥发的方法制备得到甲硝唑有机药物超分子共晶。本发明所述的甲硝唑药物超分子共晶，在继承原料药甲硝唑药物治疗厌氧菌所致各种感染性疾病功效的基础上，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有明显的提高。本发明药物超分子共晶的制备方法简便易行，便于在工业制药中大量推广，大大减少了生产成本和实验周期，避免了繁琐的工艺流程，大大提高了药物超分子合成的成功率。本发明方法适于工厂大量合成药物超分子，具有很强的现实应用价值。并且本发明所述药物超分子共晶，能有效改善原料药甲硝唑的熔点、溶解度、溶出速率、化学稳定性、热力学稳定性和生物药效率等特性。附图说明

[0024]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

[0025]图1是本发明实施例3所述甲硝唑药物超分子共晶不对称基本结构单元示意图；[0026]图2是本发明实施例3所述甲硝唑药物超分子共晶的一维右手性螺旋形单链示意图；

[0027]图3是本发明实施例3所述甲硝唑药物超分子共晶的二维超分子网络结构示意图；[0028]图4是本发明实施例3所述甲硝唑药物超分子共晶的三维超分子结构示意图；[0029]图5是本发明实施例3所述甲硝唑药物超分子共晶的XRD谱图与模拟得到的药物超分子晶体XRD谱图的对比图；

[0030]图6是本发明实施例1所述甲硝唑、2,6-二羟基苯甲酸和甲硝唑药物超分子共晶的红外谱图；

[0031]图7是本发明实施例1所述甲硝唑、2,6-二羟基苯甲酸和甲硝唑药物超分子共晶的热重谱图；

具体实施方式

[0032]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。[0033]实施例1

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本实施例提供一种甲硝唑有机药物超分子共晶，所述超分子共晶的基本结构单元

是由一个甲硝唑分子和一个2,6-二羟基苯甲酸分子构成，分子式为C6H10N3O3·C7H5O4。[0035]所述甲硝唑有机药物超分子共晶的制备方法，包括以下步骤：[0036](1)称取甲硝唑0.0055g以及2,6-二羟基苯甲酸0.0042g混合，研磨20min，随后加入3mL甲醇溶液，封口，得到混合溶液；[0037](2)将所述混合溶液放入摇床中，10℃下以100r/min摇0.5h，随后将其放置室温环境7天可得红色棒状晶体析出，即所述甲硝唑有机药物超分子共晶。[0038]实施例2

[0039]本实施例提供一种甲硝唑有机药物超分子共晶，所述超分子共晶的基本结构单元是由一个甲硝唑分子和一个2,6-二羟基苯甲酸分子构成，分子式为C6H10N3O3·C7H5O4。[0040]所述甲硝唑有机药物超分子共晶的制备方法，包括以下步骤：[0041](1)称取甲硝唑0.017g以及2,6-二羟基苯甲酸0.0144g混合，研磨40min，随后加入10mL甲醇溶液，封口，得到混合溶液；[0042](2)将所述混合溶液放入摇床中，30℃下以300r/min摇1.5h，随后将其放置室温环境21天可得红色棒状晶体析出，即所述甲硝唑有机药物超分子共晶。[0043]实施例3

[0044]本实施例提供一种甲硝唑有机药物超分子共晶，所述超分子共晶的基本结构单元是由一个甲硝唑分子和一个2,6-二羟基苯甲酸分子构成，分子式为C6H10N3O3·C7H5O4。[0045]所述甲硝唑有机药物超分子共晶的制备方法，包括以下步骤：[0046](1)称取甲硝唑0.0085g以及2,6-二羟基苯甲酸0.0072g混合，研磨30min，随后加入5mL甲醇溶液，封口，得到混合溶液；[0047](2)将所述混合溶液放入摇床中，20℃下以200r/min摇1h，随后将其放置室温环境14天可得红色棒状晶体析出，即所述甲硝唑有机药物超分子共晶。[0048]所述甲硝唑有机药物超分子共晶为三维超分子结构，其中，所述三维超分子结构是由二维超分子网络结构在氢键C10-H10···O2的作用下聚合连接而成(见图4)，所述二维超分子网络结构是由相邻的一维右手性螺旋形单链通过分子间氢键C5-H5B···O5连接而成(见图3)，所述一维右手性螺旋形单链是由氢键N1-H1···O6和C3-H3···O1交替连接形成(见图2)。

[0049]如图5所示本实施例3所述甲硝唑药物超分子共晶的X射线粉末衍射(XRD)谱图(谱图1)与模拟得到的药物超分子晶体XRD谱图(谱图2)，从制备得到的该药物超分子的X射线衍射谱峰中可以看出在出现一系列特征峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过MerCury软件所模拟出来的药物超分子晶体的特征峰是相符的；

[0050]如图6所示本实施例3所述甲硝唑药物超分子共晶的红外(IR)示意图，甲硝唑的红外谱图在1369cm-1出现的峰为-NO2的伸缩振动，1188cm-1处吸收峰为C＝N双键的伸缩振动，1265cm-1处的吸收峰是C-N单键的伸缩振动，1000～1250cm-1之间的出峰为醇-OH的伸缩振动，1510cm-1左右的峰为咪唑环的呼吸振动和侧链H的摆动，确定为咪唑环，2945～2975cm-1之间的出峰为甲基的伸缩振动，3220cm-1处的峰为与N相连的-CH2的C-H的伸缩振动。2,6-二羟基苯甲酸的红外谱图在1631cm-1，1579cm-1，1468cm-1处吸收峰是苯环的骨架特征峰。

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3416cm-1处吸收峰是2,6-二羟基苯甲酸分子中羧基中-OH的特征峰。在1672cm-1处的吸收峰是羧基中C＝O双键的特征峰。在1160cm-1、1122cm-1、1067cm-1、1033cm-1以及810cm-1、694cm-1处的吸收峰说明苯环上存在1、2、3取代基。甲硝唑-2,6-二羟基苯甲酸药物超分子中29cm-1处的峰为-CH3的伸缩振动，1633cm-1、1596cm-1、1451cm-1处的峰为苯环的骨架振动，11cm-1处的峰为C＝N双键的伸缩振动，1276cm-1、1368cm-1处的峰为C-N单键的伸缩振动。由于氢键的作用，原料药甲硝唑和2,6-二羟基苯甲酸的峰发生了红移和蓝移。红外光谱的显著差异证明了在甲硝唑与2,6-二羟基苯甲酸之间有分子间氢键存在，进一步证明了甲硝唑－2,6-二羟基苯甲酸药物超分子的形成；[0051]如图7所示本实施例3所述甲硝唑、2,6-二羟基苯甲酸和甲硝唑药物超分子共晶的热重谱图，在氮气氛围测试条件下，甲硝唑药物超分子热重曲线显示，在151℃开始失重，到250℃失重58.9％，到800℃失重81.0％。甲硝唑原料药的热重曲线显示，在80℃开始失重，到255℃失重99.1％。2,6-二羟基苯甲酸的热重曲线显示，在50℃开始失重，到170℃失重1.1％，到213℃失重87.8％。综上所述，证明有新相生成，且制备得到的新有机药物超分子失重温度高于原料药和2,6-二羟基苯甲酸，稳定性得到了很大提高。[0052]实验例

[0053]表1为实施例1-3甲硝唑有机药物超分子共晶的结晶学参数表。[00]表1甲硝唑有机药物超分子共晶的结晶学参数表

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[0056][0057]

对表1中数据进行分析，可以得出：

本发明制备得到的甲硝唑有机药物超分子共晶属于正交晶系，空间群为P212121，

Z＝4，DX＝1.481，分子式为：C6H10N3O3·C7H5O4。

其轴长a＝7.3756，b＝7.6592，c＝25.8230，轴角

[0058]

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何

熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

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