(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 110746360 A(43)申请公布日 2020.02.04
(21)申请号 201911026983.5(22)申请日 2019.10.26
(71)申请人 新乡拓新药业股份有限公司
地址 453002 河南省新乡市高新区静泉西
路398号
申请人 新乡制药股份有限公司(72)发明人 杨西宁 李涛 卫涛 马冠军
张志强 刘亚利 靳海燕 (51)Int.Cl.
C07D 239/47(2006.01)
权利要求书1页 说明书6页
(54)发明名称
一种合成5-氟胞嘧啶的方法(57)摘要
本发明公开了一种合成氟胞嘧啶的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以胞嘧啶酸盐1为原料，以水为溶剂，和氟气反应得到中间体2，接着与有机碱反应，脱水后得到5-氟胞嘧啶粗品，经过水精制后，得到5-氟胞嘧啶3。该方法操作简单避免使用氢氟酸等危险性较大的溶剂，对设备的腐蚀性也大大降低，同时又降低了生产成本，比较适合进行工业化生产。
CN 110746360 ACN 110746360 A
权 利 要 求 书
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1.一种合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：胞嘧啶-酸盐1与氟气在水中反应得到胞嘧啶-酸盐中间体2，再经过有机碱脱水得到5-氟胞嘧啶3；反应方程式为：
2.根据权利要求1所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：第一步，将胞嘧啶-酸盐1和水混合，升温后通入氟气反应，接着降温，过滤或离心得到中间体2。
第二步，将中间体2、醇溶剂和有机碱混合，升温反应，接着降温，过滤或离心得到5-氟胞嘧啶粗品，采用水精制得到5-氟胞嘧啶3。
3.根据权利要求1或2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：所述胞嘧啶-酸盐选自胞嘧啶氢氟酸盐、胞嘧啶盐酸盐、胞嘧啶氢溴酸盐、胞嘧啶硫酸盐、胞嘧啶磷酸盐或胞嘧啶醋酸盐。
4.根据权利要求2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：第一步中，所述氟气含量为10％-30％。
5.根据权利要求2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：第一步中，所述胞嘧啶酸盐和氟气摩尔比为1:1.0-1.5。
6.根据权利要求2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
7.根据权利要求2所述合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，有机碱与中间体2摩尔比为1.0-2.0:1。
8.根据权利要求2所述合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第二步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
9.根据权利要求2所述合成胞嘧啶的方法，其特征在于：第一步中，升温反应温度为40-45℃；第二步中，升温至回流反应。
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CN 110746360 A
说 明 书
一种合成5-氟胞嘧啶的方法
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技术领域
[0001]本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成5-氟胞嘧啶的方法。
背景技术
[0002]5-氟胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基-5-氟-嘧啶，CAS号：2022-85-7，分子式为C4H4FN3O，作为非常重要的医药中间体,用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶、拉米夫定和卡培他滨等药物。目前文献报道的方法有以下几种：[0003]Tako Takahara等报道以液体氟化氢为溶剂，低温下通入氟气对胞嘧啶直接氟化，原料反应完后将反应液温度升至室温，将氟化氢减压除去，加入甲醇室温减压浓缩得到残留物，甲醇重结晶得到胞嘧啶氟化氢盐，该反应收率较高原料比较方便的得到，但是氟化氢和氟气的使用比较危险且毒性较大。[0004]Morris J.Robins等报道以三氟氧氟和三氯氟甲烷作为氟试剂对胞嘧啶的直接氟化，再与甲醇反应得到中间体，最后经三乙胺脱除反应，得到5-氟胞嘧啶，收率91％。氟化反应温度为-78度，氟试剂较为昂贵且对环境危害较大。[0005]Bayer Aktiengesellschaft报道以2,5-二氟-4-氯嘧啶为原料合成5-氟胞嘧啶的方法，需要经过盐酸水解再中和氨解才能得到5-氟胞嘧啶，收率达到98.1％。2,5-二氟-4-氯嘧啶合成比较繁琐，不太适合工业化生产。[0006]Antal Harsanyi等使用连续流反应较高收率的得到5-氟胞嘧啶，先将胞嘧啶做成甲酸溶液，如果不使用连续流反应，将会得到5位被两个氟取代副产物，通过控制胞嘧啶甲酸溶液和氟气流速最终得到大于99％转化率，反应液95％纯度，83％收率。该反应使用连续流设备比较昂贵，且甲酸的成本也较高。[0007]以上合成方法中，存在氟试剂昂贵、原料不易得到、需要超低温或是反应设备较贵等缺点，不利于工业化放大。发明内容
[0008]为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成5-氟胞嘧啶方法，连续两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
[0009]本发明中，以胞嘧啶酸盐1为原料，先与氟气反应生成中间体2，然后在碱性条件下脱水得到5-氟胞嘧啶3。整个过程仅需两步反应，反应原料转化率高，合成的产品质量好后，后处理简单，总收率达到80％，液相纯度能达到99.5％以上。[0010]一种合成5-氟胞嘧啶的方法，包括如下步骤：胞嘧啶-酸盐1与氟气在水中反应得到胞嘧啶-酸盐中间体2，再经过有机碱脱水得到5-氟胞嘧啶3。反应方程式为：
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说 明 书
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[0011]
进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：
[0013]第一步，将胞嘧啶-酸盐1和水混合，升温后通入氟气反应，接着降温，过滤或离心得到中间体2。[0014]第二步，将中间体2、醇溶剂和有机碱混合，升温反应，接着降温，过滤或离心得到5-氟胞嘧啶粗品，采用水精制得到5-氟胞嘧啶3。[0015]进一步地，在上述技术方案中，所述胞嘧啶酸盐选自胞嘧啶氢氟酸盐、胞嘧啶盐酸盐、胞嘧啶氢溴酸盐、胞嘧啶硫酸盐、胞嘧啶磷酸盐或胞嘧啶醋酸盐。[0016]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述氟气含量为10％-30％。[0017]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述胞嘧啶酸盐和氟气摩尔比为1:1.0-1.5。
[0018]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。[0019]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。[0020]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，升温反应温度为40-45℃；第二步中，升温至回流反应。[0021]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，有机碱与中间体2摩尔比为1.0-2.0:1。[0022]发明的有益效果：[0023]1、胞嘧啶在水中溶解度差，直接氟化时并不反应，且反应体系逐渐变黑，原料仍大量剩余。而采用胞嘧啶-酸盐后，反应可顺利进行，步骤缩短，简化生产操作。[0024]2、胞嘧啶、有机碱等原材料比较容易得到，通入氟气操作过程比较简单，更适合进行工业化生产。[0025]3、与传统的胞嘧啶氟化工艺相比，避免了大量液体氟化氢使用，降低了原料成本，同时大大降低了生产过程中的危险系数。具体实施例：[0026]实施例1
[0012]
[0027]
[0028]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，
升温至40-45℃缓慢通入10％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出固体，抽滤滤饼，再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得45.1g(0.27mol)投入到下一步反应中。
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CN 110746360 A[0029]
说 明 书
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第二步，在反应釜内，加入45.1g(0.27mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺
41g(0.41mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右，有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31g，HPLC：99.8％。[0030]实施例2
[0031]
[0032]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，
升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤，滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得47g(0.28mol)。[0033]第二步，在反应釜内，加入47g(0.28mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量甲醇冲洗然后，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.8g，HPLC：99.7％。[0034]实施例3
[0035]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氯化氢盐44.1g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，
升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得40g(0.22mol)。[0037]第二步，在反应釜内，加入40g(0.22mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和33.3g(0.33mol)的三乙胺升温回流反应5h，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至2℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用90mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶25.5g，HPLC：99.7％。[0038]实施例4
[0036]
[0039]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶硫酸盐148g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升
温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得41.2g(0.21mol)。[0041]第二步，在反应釜内，加入41.2g(0.21mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺
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[0040]
CN 110746360 A
说 明 书
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31.8g(0.32mol)升温回流反应5h，降温析出固体，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用90mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶24.4g，HPLC：99.1％。
[0042]实施例5
[0043]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，
升温至40-45℃缓慢通入20％氟气12.8g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得47g(0.28mol)。[0045]第二步，在反应釜内，加入47g(0.28mol)中间体2，然后加入300mL乙醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤后滤饼用少量乙醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.5g，HPLC：99.5％。[0046]实施例6
[0044]
[0047]
[0048]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，
升温至40-45度缓慢通入20％氟气12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得43g(0.26mol)。[0049]第二步，在反应釜内，加入43g(0.26mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺42.4g(0.42mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用100mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶30.2g，HPLC：99.7％。[0050]实施例7
[0051]
[0052]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢盐140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，
升温至40-45℃缓慢通入20％氟气13.7g(0.36mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得48g(0.29mol)。[0053]第二步，在反应釜内，加入48g(0.29mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和三乙胺44g(0.44mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析
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CN 110746360 A
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出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶32.0g，HPLC：99.7％。[0054]实施例8
[0055]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶氟化氢140g(0.30mol)和水400mL，搅拌均匀后，升
温至40-45℃缓慢通入20％氟气13.7g(0.36mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温至0℃析出大量固体，抽滤滤饼再用少量冰水冲洗得到中间体2，烘干得48g(0.29mol)。[0057]第二步，在反应釜内，加入48g(0.29mol)中间体2，然后加入300mL甲醇和二异丙基乙基胺56.9g(0.44mol)，升温至回流，然后保温反应5h，反应结束后降温至10℃左右有大量固体析出，抽滤滤饼用少量甲醇冲洗，得到粗品5-氟胞嘧啶，然后再用110mL水升温至溶解后，降温后抽滤，烘干后得到5-氟胞嘧啶31.5g，HPLC：99.8％。[0058]对比实施例1
[0056]
[0059]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶33.3g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升温至
40-45℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，反应液一直不溶清，液相的跟踪反应有大量的胞嘧啶没有参与反应，通气4h时后发现反应液变黑但是反应液还是没有溶清，液相检测仍然有大量胞嘧啶。[0061]对比实施例2
[0060]
[0062]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶-氟化氢40g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，升
温至80℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，检测产物主要生成了大量5-氟尿嘧啶。[0064]对比实施例3
[0063]
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说 明 书
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[0065]
第一步，在反应釜内加入胞嘧啶-盐酸盐44.1g(0.30mol)，水400mL，搅拌均匀后，
升温至80℃缓慢通入20％氟气(80％氮气)12.5g(0.33mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，检测产物主要为5-氟尿嘧啶。
[0067]以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
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