技术应用Technical application 摘要：总结了海洋微生物在医药方面作用的最新研究进展。结合经济、科技和环境的互相作用，探讨了海洋微生物资源对我国制药行业潜在的突破性作用。关键词：海洋微生物；药物开发；海洋生物活性物质；海洋经济；海洋环境文章编号：2096-4137（2019）09-101-04 DOI：10.13535/j.cnki.10-1507/n.2019.09.22■ 文／游竣驿海洋微生物药物开发的研究进展0 引言分为抗菌、抗病毒、抗肿瘤、酶抑临床，该现状反映了人们对海洋微生随着现在陆地自然资源的大力制、维生素和极端酶。其中海洋微物资源的认识和开发的不足。开发，人们将视线转移到海洋。近生物能够抗肿瘤的活性物质药物成海洋微生物通过代谢产生众几年，丰富的海洋微生物资源引起为研究重点。海洋微生物活性物质多有机的且可以用于研究医药药物了各发达国家（如美国和日本）以的抗生素运用也在最近几年快速发的活性物质，是现在科学家利用海及发展中国家（如中国）的关注。展起来。例如共生在一种海绵内的洋微生物的主要原因之一。这些活海洋中微生物繁殖快、数量众多、藻青菌 Oscillatoria spongeliae，代性物质大致可分为脂类（如脂肪种类也极其多样。在1mL的海水里谢时能产生名叫多溴化联苯乙醚的酸）、糖类、多肽蛋白质及酶、特大约有100万个微生物，其中包括抗生素。除此之外，海洋微生物产殊氨基酸等。在我国，海洋微生物一些微型藻类（蓝藻）、放线菌、生的有机分子还具有繁殖快、种类资源主要来源于氨基酸、多肽蛋白细菌、真菌和病毒等，在制药领域多的特点，相比以前从海洋生物中提质、糖类、酶、萜类等，尤其是近具有巨大的潜力。取，它摆脱了对数量的。现阶段几年，我国藻酸双酯钠（PPS）、对于海洋微生物有机化合物的研究还肝糖酯等已经被批准上市。1 海洋微生物活性物质处于相对初步阶段，接近90％以上的1.2 海洋微生物活性物质的研究生物活性物质，指来自生物体临床药物从微生物提取，但如今仅有进展内的对生命现象具有影响的微量物少量的海洋微生物作为天然药物用于海洋微生物活性物质卓越的质。而海洋微生物活性物质则是指海洋中各个海洋微生物所含有的活性物质。这种微生物活性物质往往能够用于研究新的药物而在医药方面起着至关重要的作用。 1.1 海洋微生物活性物质的特点和分类在海洋中，数量众多的海洋微生物依靠和海中动物和植物的共生来获取营养，但由于激烈的竞争性，海洋微生物会代谢一些不同的有机分子来获取极其有限的资源，而这些小分子有机物正是合成新药或者膳食补充剂的基础。海洋微生物代谢的有机化合物分子主要可以中国高新科技 2019年第45期·101·5月上发网站7.indd 1012019/6/6 17:53:08Technical application技术应用 表1 国内外正在研究的基于海洋微生物的重要海洋药物生物来源化合物化合物种类功能及应用前景链霉菌亚种S.rutgersensissubsp.Gulangyunensis氨基糖苷8510-1糖苷强抑制绿脓杆菌和革兰氏阴性菌的抗生素增强免疫系统，抑制动物移植肿黄杆菌属Uliginosum杂多糖 Marinactan多糖瘤，可作为化疗药物的佐剂用于肿瘤治疗微囊藻届蓝藻aeruginosins98－A，B和 酶抑制剂多肽产出抑胰抑糖蛋白的酶抑制剂micropeptinsA，B多烯离子载体物质， 抗生素纯化抑制革兰氏阳性细菌，对疟疾原Aplasmomycin提取物抗生素体有减少作用Alteromanas haloplanktis 20 ℃发酵产生的海洋细菌的一种离子载体代谢物抑制肿瘤细胞类的代谢产物海洋放线菌 Stretomyces sp. （BL-49-58-3种生物碱类对白血病K-562细胞、前 列腺005）化合物碱类化合物癌细胞、胰肿瘤细胞等均有抑制作用海洋链霉菌MDG-04-大环内酯类化对多种人 体癌细胞有体外抑制17-069合物Tartrolon D脂类作用海洋细菌ＡＮＡＭ－对蜡样芽孢杆菌、绿脓杆菌、无３９活性物质粗提物活性物质乳链球菌、大肠杆菌、志贺痢疾杆菌等均有抑菌作用软珊瑚的真菌化合物次级代谢产Ecoli 和 Vibrio parahaemolyticus 均Alternaria sp.物表现出强的抑制活性一株海洋放线菌BM-具有较高的抗白色念珠菌17，经鉴定该菌种属和六个已知次级代谢产（Candida albicans）活性，也具于诺卡氏菌属（Nocardia 化合物物有较高的肿瘤细胞（HepG2，dassonvilleiA9，HCT-116 和COC1）含硫和含氮海洋链霉菌生物碱的一类生物能够体外抗 L 1210 淋巴瘤和 碱IMC 癌细胞海洋真菌抗生素头孢霉素cephalo sporins抗感染吩嗪抗生 Pelagiobacter variabilisPelagiomicins A，B 抗生素体内外有较强的抗肿瘤活性和 C褐藻藻酸双酯钠(PSS)酸钠分子治疗高脂血症生理活性这一特点，是发掘海洋微现在以下几类药物。生物制品的基础，在医药方面（如1.2.1 抗菌抗病毒类药物 抗肿瘤抗癌抗病毒等）的运用尤其此类药物的微生物来源主要显著。作为发展中国家，我国尚不是通过筛选技术和分离技术从海水能有效地对有用的活性物质进行提海泥沼泽等区域提取，通过直接开纯，在最大化高通量法、提取结构发或者修饰之后形成新的药物。海复杂的医药用海洋微生物活性物质洋中的具有抗菌活性的微生物45％方面，距离发达国家仍有巨大的差来源于放线菌。例如在门鼓浪屿区距。但是很多高校和科研机构（如域附近的海泥中通过筛选技术得浙江大学等）已经开始对海洋资源到的链霉菌亚种（属于放线菌）S. 微生物资源的开发加大了重视。表rutgersensis subsp. Gulangyunensis1总结了国内外正在研究的基于海产生的氨基糖苷，能有效抑制菌种洋微生物的重要海洋药物，主要体的绿脓肝菌。·102·中国高新科技 2019年第45期5月上发网站7.indd 1021.2.2 抗肿瘤类药物科研人员发现海洋细菌所产生的活性物质同样具有抗肿瘤的功效。新型抗肿瘤药物是重点的研究领域，近几年筛选到了许多具有抗肿瘤的海洋细菌。如日本科学家日本冈见，采用分离技术获得名叫Flavobacterium的一株属于黄杆菌属的海洋细菌，其所产生的多糖增强免疫的同时能抑制肿瘤，成为了化疗药物抗肿瘤的辅料，并且具有75％～95％的肿瘤抑制率。海洋放线菌中的活性物大致可分为链霉属的菌类和小单孢属的菌类。因为海洋中的放线菌产生的活性物质具有独特的功能，所以常被人们来用抗毒及肿瘤。袁献温发现一种名为ACMA006的海洋放线菌发酵产物，其具有极强的抗肿瘤性。1.2.3 酶抑制剂类药物和医用酶制剂人体内缺乏某种必要的酶会影响身体健康。另外，酶制剂作为一种重要生物催化剂，在医学方面有重要应用。因此研究微生物产生的酶制剂是近几年较为热门的话题。例如，溶菌酶与抗生素联合使用能够显著增高抗生素的医疗效能，对清理致病细菌具有良好的效果。全世界死于血栓的人数高达近千万，研发高效的溶栓酶能够产生极大的经济和社会效果。除此之外具有酶抑制剂作用的的活性物质最近也被陆续发现。例如，微囊藻中的蓝藻Aeruginosin 98-A,B和 MicropeptinA,B 能够作为胰蛋白酶抑制剂，从而使微囊藻成为新药品的先导化合物而使人们更加重视。２ 海洋微生物药物研究的技术和方法海洋微生物种的活性物质的开发需要先进的科技和各个领域的专2019/6/6 17:53:08家协同作用，科技创新使海洋微生物药物的多样性能够迅速发展并且用于临床。海洋微生物的分离、鉴定及发酵培养技术对于海洋微生物药物研究至关重要并且利用活性物质的筛选分离提纯培养及高值化使用可使海洋微生物在药业方面的应用最大化。高值化使用即利用现代技术将资源开放成高附加值产品，提高有限资源的利用率，缓解资源的供应和需求的矛盾。要成功发现新的海洋微生物生产的活性物质，高效采集和分离菌株成为必不可少的环节。高效采集需要通过持续研究，掌握目标菌株一定的规律特性。如日本微生物科学家继利用，通过肉眼观察，直接在深海6500ｍ的情况下采集海底的泥沙及水的样本。这不仅刺激了海洋微生物在医药方面的研究，也为中国未来技术的发展指明了方向。合适的分离培养能够降低成本。例如，扩散盒培养法通过模拟自然环境使实验对象在封闭条件下能够自由交换，提高微生物的可培养性。再比如，采用稀释培养法，克服了实验室下培养基营养浓度过高抑制一些海洋微生物生长的缺点，从而提高一些微生物的培养存活率。在此基础上发展了高通量培养法，大幅增加了微生物的可培养性，这个技术促进了许多变形细菌的发现。例如，Cho等通过高通量培养法，从太平洋的近岸和深海中培养出γ-变形菌纲。Connon等根据微生物自身特性所产生的不同的代谢特性，培养出迄今没有获得的进化枝。现在的技术还需要更多的创新，海洋微生物多样性和功能性是使海洋新药物迈入工业化的基础。5月上发网站7.indd 103技术应用Technical application 就我国而言，对海洋微生物药物的物医药产业链发展起到不可估量的研究还有很多不足之处和局限性。作用。研究技术分散，水平尚在初级，缺我国制药行业尚处于原料药乏深度，研究和生产难以有效合占主体的阶段，仿制药仍是新兴行体，从而加大产业化难度。国内研业，而仿制基因工程药物的比例更制出的新类海洋药物，其中大部分高。据统计，我国药品（化学药的长期疗效还有待观察。品）生产97%以上是仿制品。如我国1990年生产的783个西药品种有 3 海洋微生物制药产业链的97.4%是仿制产品，而海洋微生物经济前景制药业更是尚处于起步阶段。但随随着海洋微生物药业的新品给着中国经济的不断发展，海洋微生多种疾病提供治理康复途径，海洋物药业已被纳入经济发展的重点，微生物药物的需求将大量增加，而从而缓解我国药物资源压力、促使海洋微生物繁殖快、产量多、种类经济产业发展、实现新的技术改多的特点能够保证大规模生产的产革，具有巨大的发展潜力。量， 促进国家GDP 稳定增长。我国在新世纪前10年海洋产业生产总4 海洋微生物制药的可持续值年均增长率为17.1%，高出同期发展GDP增速。由此可见与传统海洋产海洋微生物量大、繁殖快，业相比，海洋生物医药产业面临着若能持续发展海洋微生物制药，可新的发展机遇。以有效推动新药创新，具有重大意我国海洋蕴藏着极其丰富的海义。但前提是可持续发展，防止过洋生物资源，除了前文所述脂类糖度和违规开采。这一点，在中国尤类以外，其他海洋微生物活性物质为重要。在海洋微生物利用过程（如肽类、聚醚类）也需要得到重中，切忌重复陆地资源开采利用过视，进而从中发现一系列重要的抗程中曾出现的先污染破坏再治理的癌抗肿瘤药物。若能不断创新基于现象。在重视环保、减少污染、保海洋微生物的新药新功效，将对生证海洋微生物的多样性的前提下开中国高新科技 2019年第45期·103·2019/6/6 17:53:08Technical application 技术应用发海洋微生物的制药研究。对于海洋微生物资源利用可能带来的环境影响，需要给予足够重视。一方面继续发展更加有效的海洋微生物技术，在有效采集的同时能够维持生态环境的平衡。另一方面积极建设海洋自然保护区作为濒危物种的基因库，在开发的同时保证微生物的多样性和持续性。这将有利于海洋微生物资源的可持续利用。海洋生物制药产业的发展在我国海洋经济发展中将占据十分重要的地位，会受到国家、技术设备发展、环境状态等多方面因素的影响。为了高效率且持续地发展海洋微生物药业，对海洋环境保护的鼓励需要更全面的实施，降低对环境的破坏，提高可持续性发展。总而言之，好的环境才能稳固海洋经济对我国经济的持续发展。[4]李光壁．海洋药物研究进展与展望 [J]．盐业与化工，2009，[5]张偲．蓝色经济的绿色发展，海洋微生物技术可先行[J].科技导报，2016（4）:1.[6]李冰，徐涛，蔡敬民．海洋微生物活性物质的研究进展[J]．安徽农业科学，2011，39（23）：13931-13934.[7]丁金国，姚汝华．海洋微生物药物的开发和应用[J]．工业微生物，2002，32（2）:26-30.[8]凌娜，季宇彬，茅云翔．海洋微生物抗肿瘤活性物质研究进展[J]．中国海洋药物，2008 ，27（3）:51-55.[9]袁献温，杨瑞丽．一株具有抗肿瘤活性的海洋放线菌的分离和鉴定[J]．微生物学通报，2009，36（1）:78-83.[10]杨文合，杨连生. 海洋生物中抗肿瘤活性成分的研究进展[J]. 海洋科学，2000，133（7）:38-41. [11]吴俊杰．微生物制药研究状况及应用展望[J]．科技展望，2016（17）:82-86.[12]Connon S A, Giovannoni S J.High-through put methods for culturing micro organisms in very-low-nutrient media yield diver se new ma rine isolates[J].Appl Environ Microbiol, 2002（68）:3878-3885.[13]何建瑜．海洋微生物多样性研究技术进展[J]．生命科学，2012，24（6）：526-530.[14]韦成礼，李玲，游丽云．国内外从海洋微生物-开发新型药物的研究概况[J]．生物技术通报，1998（2）：1-4.[15]Cho J C，Giovannoni S J.Cultivation and grow the characteristics of a diverse group of o ligo trophic marine Gammaproteobacteria[J].Applied and Environmental Microbiology，2004（70）:432-440.[16]卞俊．国内外海洋药物研究进展和展望[J]．海军医学杂志，2007，28（1）:84-86.[17]芮春兰．浅淡海洋药物的研究与开发[J]．时珍国医国药，2006，17（7）:1362-1363.[18]黄秀蓉．我国海洋生物制药业现状与发展趋势探析[J]．商业经济，2016（3）：46-48.[19]侯小涛．广西海洋生物制药产业发展对策[J]．广西科学院学报，2016，32（4）:267-274.[20]温卓，郎朗．具有抗肿瘤活性的海洋生物研究进展[J]．黑龙江医药，2015，28（2）:251-2.[21]柏凤月，倪孟祥．海洋微生物来源的抗菌活性物质研究进展[J]．化学与生物工程，2016，33（5）:15-19. [22]郑明刚．海洋微生物资源的开发与应用研究[J]．海洋开发与管理，2010（9）：76－79.[23]焦炳华．海洋生命活性物质和海洋药物的研究与开发[J]．第二军医大学学报，2006，27（1）：5-7.（四川省成都市七中）5 结语海洋微生物中的活性物质有巨大的发展潜力，将为以后的制药业带来不可估量的价值，成为生物制药行业重要的资源和研究对象。不管是从医疗应用的前景还是从相关技术创新方面，都使其成为了未来资源开发的焦点。同时，在开发中坚持可持续发展的理念，将使海洋微生物资源成为中国高新行业中的潜力股。参考文献[1]王霞．海洋微生物药物研究进展[J]．天津化工，2012，26（4）：4-6．[2]卢文珺．海洋微生物产物在医药卫生方面的开发利用概况[J]．科技视界，2016（7）:282-283.[3]李越中．海洋微生物资源及其产生生物活性代谢产物的研究[J]．生物工程进展，2000，20（5）:28-31.·104·中国高新科技 2019年第45期5月上发网站7.indd 1042019/6/6 17:53:10
