砷与细胞凋亡的研究进展

弟笠者弟ｌ舅　国井医学・　ｖｄ．２２　Ｈ　Ｉ　抛年２月　商　峨　ｄ　ｓｃ‘ｄｍ‘ｓｃｄ　－　Ｂ　ｄ　ｌ　“自ｒ－ｄａ　ｄ　．岫　陆．抛　砷与细胞凋亡的研究进展　革事云等建　秉标审棱　（广束医学院呼爱羲病研究所，广束芒江兜●蛇１）　■耍：砷置其化台糟（　ｑ）具有健连细毫霸亡的作用。它可通过作Ｊ眄于不同的基因采青导多种■蠢霸亡。砷　蕾导■毫霸亡曲机捌包括Ｃｍ酶曲ｔ活，线粒体垮震电位的下降。作为一种■毫霸亡青导｜粤，砷在浩疗摹些▲袭　毒城肿瘤置支气管哮喘中具有重要砟用　关ｔ嗣：砷；■毫再亡；基固表逮；肿瘤；熹茹　中田分类号：姻　变■括识蜀：Ａ　文章簟号：１００１．１仍ｌ　０皿ｌ０１舢３也　凋亡的进程可分诱导期、效应期和降解期三个　及Ｂａｃ，Ｂｃｌ－ｘ和ｐ５３，Ｃ－ｍｙｅ基因在Ｎ　细胞中大量　时相。在诱导期，细胞接受各种信号从而引发各种　表达，在加人　后，Ｎ　细胞Ｂｅｌ表达下胃而对　效应；效应期经过一些决定细臆命运的分子点，　Ｂａｘ，　３和Ｃ－ｍｙｅ基因表达无明显影响。由于Ｂｃｌ－２　细胞进入不可逆的程序化死亡；降解期刚产生可见　表达下调，使得Ｂｄ－２／Ｂａｘ比值藏少，从而诱导ＮＫ　的凋亡现象…。但凋亡的分子和生化机｛茸迄今尚未　细胞凋亡，同时发现　对Ｎ　细胞有双重效应，　明了。近年研究发现，砷有促进细胞凋亡的作用，这　一凋亡机｛茸被应用于锰床治疗自血病及其他肿癌。　即离浓度时选择性诱导Ｎ　细胞凋亡，低浓度时在　一显示了广阔的前景。目前，砷剂与细胞凋亡已成为　定程度上触发Ｎ　细胞的部分分化。进一步研究　研究的热点。　表明Ａ％０３诱导细胞羁亡的过程不依麓维甲酸信号　１砷诱导纲臆辅亡的机嗣　途径。　能快速有效地提高Ｐ－　ｎ虹，Ｒ＾　蛋　１．１细胞稠亡的基因调挫　细胞凋亡的发生、发　白（急性早幼粒细胞的分子标志）的重细胞定位，进　展可被一系列基因所，其中包括许多癌基因和　而降解Ｐ伽ｕＰＭＬ－ＲＡＲａ蛋白，已知眦　蛆，ＲＡＲａ　抻癌基因，如Ｂｃｌ－２，ｐ５３，Ｃ－ｍｙｃ，Ｆａｓ及相关基因Ｂｃｌ－　蛋白既能阻断细胞分化也能抑翻细息羁亡，提示　Ｘ，Ｂａｘ等。其中Ｂｃｌ－２的表达产物位于线粒体内膜、　Ａ％　诱导Ｎ　细胞凋亡，可能通过ＰＭＩＪＰＩｇ．，－ＲＡＲａ　援膜及内质罔膜　，Ｂｃｌ－２可能是通过对脂质过氧化　及其它相关基因或蛋白来实现。研究发现，　的抑｛茸作用而发挥其抑｛茸细胞凋亡的功能　，可延　Ａ％　处理ＣＪ．￣８２细胞后，Ｃ－ｍｙｅ基因表达下胃，ｐ１６　长细胞存话。而Ｂａｘ为促凋亡基因，其产物可拮抗　和ｐ５３表达升高。而在胃腺癌ＳＣ，Ｃ７９０１细胞中，　Ｂｃｌ－２的作用。Ｉｋｌ－２／Ｂａｘ基因比率决定细胞是接受　诱导凋亡通过降低Ｃ．－ｍｙｅ基因的表达来实现。　或拒绝接受死亡命令。Ｂｃｌ－ｘ基因可产生两种不同　Ａ％　能够通过调节人类Ｂ细胞性淋巴瘤（１ｅ￣Ｃ－１）　蛋白，即Ｂｃｌ－ｘｌ和Ｂｃｌ－ｘｓ。Ｂｃｌ－ｘｌ能抻｛茸细胞凋亡，　而Ｂｃｌ－ｘｓ刚促进细胞凋亡。ｐ５３是抑癌基因，其基因　细胞ｐ５３的蛋白表达来诱导细胞凋亡。以上说明，　产物能抑制细胞增殖，调节细胞由ｃｌ期向ｓ期转　通过作用于不同的基因来诱导多种细胞冀亡。　化，诱导细胞凋亡，抑｛茸突变细胞产生，其诱导细胞　研究表明，乙酰半胱氨酸能阻断Ａ％　诱导的　凋亡的可能机｛茸为降低内源性Ｂｃｌ－２蛋白的表达或　细胞凋亡，二巯基硫氨则增强　诱导的细胞舅　提高Ｂ“蛋白的表达…。Ｃ．－ｍｙｅ基因为原癌基因，其　亡，单巯基甘油、二琉基丙醇对　诱导的细胞凋　基因产物可促进细胞增殖，又可促进细胞凋亡，取决　亡无影响。ｃ唧嬲ｅ酶（半肮天冬酶）抑｛茸剂　于细胞接受哪种外来信号，如为存活信号，生长因子　ＶＡＤ．Ｆａｋ可阻断　诱导的细胞凋亡，而Ｙ＿　等，则表现为细胞增殖，反之，则为细胞凋亡　Ｊ。　ＶＡＤ．Ｆａｋ不能阻断＾％　诱导的细胞凋亡，提示　Ｉ．２砷诱导细胞稠亡的机制　研究发现　．Ｂｃｌ－２　通过与细胞内罅离巯基结合，进而改变细胞内　霁　罩譬　ａ　）　２ｉｊ：　医学院呼吸疾病研究所主治医师，在读磺士，主要从事细臆凋亡与支气臂哮昔等方面的　４３　维普资讯 http://www.cqvip.com

第１薪　国外医学・生理、病囊科学与瞄库分膏　第笠卷　信号转导，选择性激话ｃ唧一酶，导致细胞凋亡。　ｌｌｄ－ｘｌ和Ｂ　。　而Ｐａｄｔ等证实　诱导的细胞凋亡过程中，伴随　砷粪矿物质治疗哮喘有特殊疗效，历代奉草、文　着ＩＭ－２表达下谓和Ｃａｓｐ￣酶活性增加　。　书、验案之中均有载述。至宋代，砷类矿物质已成为　实验证实，　诱导的细胞凋亡与线粒体跨膜　临床常用的平喘药物，其中又以砒霜应用频率最高。　电位（△奶ｍ）改变有关　．△期ｎ下降是　诱导　有报道紫金丹治疗哮喘，９ｏ％以上患者能安全控制　细胞凋亡的关键环节．其机；６Ｉ可能与巯基氧化有关　哮喘发作。紫金丹的主成分为Ａ％　，推　Ａ％　可　推测　破坏线粒体跨膜电势和氧化还原系统活　能也通过调节Ｂｅｌ－２／Ｂ￣比值，影响炎症细胞凋亡对　化Ｃａｓｐ￣酶导致细胞鞠亡。　哮喘发挥治疗作用。　综上所述，砷诱导细胞凋亡的机｛６Ｉ至少包括　综上所述，砷可促进细胞凋亡，是一种细胞凋亡　ｃ嘲Ⅸｃ酶的澈话，△期ｎ下降。细赡内氧化还原改　诱导剂。此为砷治疗某些血液系统肿瘤和宴体瘤的　变，特别是对细胞凋亡具有双向调节作用的相关基　重要机｛６Ｉ。随着砷治疗哮喘及与细胞凋亡之匈关系　因介入。推测细胞受到　的稿激，首先凋亡相　的研究不断深入，将有助于开发出高效、价糜的诱导　关基因受影响，促进凋亡的基因高表达，抑锚凋亡基　炎性细胞凋亡的药物，也必将推动支气管哮喘的治　因产物受抑嗣，这些产物直接影响线粒体的功能，导　疗取得突破性进展。　致线粒体通透性增加，跨膜电位下降．释放Ｃａｓｐ￣　参考文　Ｏ１　疆町Ｇ，　Ｐ．五删　Ｈ，ｄ　．１ｋＫ　＿岫　ｐｒｏ－　酶激活物，激活Ｃａｓｐ￣级联反应，诱导细胞凋亡。　ｌ口ｍ　棚ｄｅ＿ｄ－【Ｊ｜．Ｅ＾蛐Ｊ，ｌ　，９（１￣１：１２７７—１２￣＂／．　２｜－和细臆稠亡与疾病的关系　皿ｘ：扣Ｉ　ｓ，ｌ＇ｌ１．ｎｌｋａｓ，１＂ｍ，一　．Ｉ－ｌ　ｌｉ　ｏｄ　２．Ｉ与肿瘤的关系　细胞凋亡是多细胞生物体　ｄｉ　ｋｋｄ－２ｍ目　—　：　孵Ⅲｒ　－ｄ　矗　ｐｅ，ａ　ｑ＾｜ｎ‘ｃ碰ｄ　ａ■　抽ｄ日　啪硼目　畔【ＪＪ．ｃＩ卜　的重要自稳机制。它不仅对胚胎发生、器官发育及　∞－　．１螂．　（１９）：硼一４７１．．　保持机体自身稳定至关重要．而且在谓控细胞增殖　∞｜ｈ　嘲．０　，　，ｄ　．Ｂｄ－２　Ⅲ＿柚ｍ－　ＩｉＩ　ｄ＿０　‘ｂ．　ｅ删耳ｑ　Ｊ】．ｃｅｕ，１９９３，７４＝￣１．　肿瘤的发生、预防和治疗也起重要作用　“　，通过细　ｏ４　Ｓ呐＾，　＾Ｗ，　Ｔ．ｄ　．矾＾ｄ｜啤咖　＿印　胞凋亡可以消除有基因损伤的细胞，从而防止细胞　。１　ｑｌｈ‘ｂ虬　Ｐ　・　－ｋ　Ｉ檀ｄ—删　函丑　ｃ　ｂｄ．２【ＪＪ．Ｃｅｕ，ｌ斜，　：３２９．　癌变．而细胞凋亡受阻．可促进肿瘤的发生发展。临　晒Ｍ虮Ｊ．ｃｅｕ　ｄ自ｔｈ血崎　ｌ呻耐ＪＪ．毓慨，１９９３．劢一瑚．　床上，某些血液肿瘤与恶性实体瘤中Ｂｅｌ－２基因均有　嘶ｃｋｎｃｏ，ｚｈ口Ｊ，　】‘Ｇ，ｄ　．ｋ　帕　高频率表达，往往导致它们对化疗和放疗耐受，预后　Ｉｌ嘶抽　ｈ　（　）＇ｍ　蛔　瑚，ｄ　Ｉｉｃ　：　枷　－醯“’　不佳。研究表明　Ｊ，　能明显下谓Ｂｃｌ－２基因表　Ｉ一　蛳　１￣．－２－。甲　。ｉ　Ｅ・ｎｄ匝　－　∞　Ｐ，　Ｒ＾Ｒ　Ｉｌｌ　咖ｐ毋　达，其结果是Ｂｅｌ－２／Ｂａｘ比值减少，此为　治疗早　ｂ　＿【ＪＪ．日　，ｌ　．雒：ｌ　．　０７　硼，　．‰巧．ｄ　．　幼粒细胞自血病的重要机制。国内外学者先后将　证　Ｈｃ，ＣＡＲⅢ　枷础衄　ｉｎ＿∞画　的应用范围扩展到其他血液系统肿瘤和实体　删＿　ｄｑｄｊｔＨ　＇　ｐ２ｌ－　【】］．　ＱＨ日　，瑚０，烈ｌｌ】．３嘶５一斯１．　瘤　目前的资料表明，Ａ％　能诱导Ｉ￣＇Ｂ４细胞Ｂ细　瞻　Ｘ，　ＹＬ，　Ｏ，　．　旺　叩　胞白血病细胞、淋巴瘤细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、　皿　呻衄　－ｗｉ　ｎｑ∞ｄｉ　出口　ｗ　ｉｄ　ｈ＿＿ｍ　ｈ　柚珈－ｌ印　山　吨＿＾嘲　曩　骨蕾癌细胞等肿瘤细胞凋亡。　Ｐ口皿，ｄｏ叮　瑚ｈ［Ｊ］．　【‘。鲫　，瑚０，ｌ４（２）：２　一　．　２．２与支气管哮喘的关系　细胞凋亡受阻也是　１１９　Ｔｋ皿ａ田ｃＢ．＾ｐ【　Ｂ　山ｅ　曲ｑ　ｈ　血・叫　暇【Ｊ］　哮喘发病的重要机｛６Ｉ。炎症细胞包括嗜酸细胞、肥　ｓｃｉ∞∞，ｌ嘶，柳（５２∞）：１４５６一ｌ砬．　１０　ｃＩ蚰　哪。（　，　吼，ｄ　．＾　岫：Ｈｄ。ｄＪ　哥　大细胞和淋巴细胞凋亡与激活的调节失衡在哮喘的　ｐ嘧　憎Ⅱｄｅ＿ｄ－－　ｓｅ　＊［Ｊ］．　删，ｌ９９８，７８（Ｂ）：８９３．　发病中起重要作用。哮喘发作时，嗜酸细胞、肥大细　Ｉｌ鼬Ⅲ　・ＭＩ（　畸Ⅱ．＾ｐ　∞　ｂ—　删。乓矗－　嘲诵・　懦　＿ｍ１ｎ舢呻　Ｊ．＾Ｉｄ＿　，哪．倒４）：３１０．　胞、淋巴细胞凋亡较正常延迟。有证据显示，哮喘临　１２　Ｊ＾，　ｃｗ．＾　蛐＿ＪＪ．＾ｍＪＲ。印　０ｉｌ‰　，哪，　床症状的加重或缓解与嗜酸性粒细胞的变化密切相　１研：ｓｌ３０一ｔ３窖．　Ｉ］嘶ｔｄｂｃ＾，＾Ｔ０矗Ｍ．ＬｅＣ　Ｌ，ｄ　．　咖∞　叩ｈ　硼　ｃ舞６　２　关，哮喘发作时，嗜酸性粒细胞（ＥＯＳ）明显增多，缓解　＿，由ｐ岫：ｍ　ｕ　∞　Ｍｄ－Ｉ印日　ｍ　伊删ＬＪｊ．＾ｍ　时减少　并发现气道麟炎症的消退与气道的　Ｊ　Ｒ　ｃｅⅡⅢ附，ｌ９９８，ｌ８：３１５—３２２．　Ｅ０６的凋亡关系密切。１）ｍｉｌｈｅ等的实验显示人外周　１４　Ｄ岫呵Ｉ　Ｂ，　出Ｉ．酗呻Ｄ，ｄ　．Ｂ　ｈＢｄ．扎　ｄｄ　∞　却　ｓ　肛毗　呵　佃　ｑ　擎珈ｈ　啊－　血Ｄ０Ｓ高表达ＢⅡ【　。Ｄｉｂｂ￣等则发现麟高表达　Ⅱｎｄ　Ｉ【Ｊ］．ｍ　，ｌ９９８，９２：ｍ一伪