维普资讯 http://www.cqvip.com 长循环脂质体的研究进展 １３９ ｌ３１． ｐｈａｓｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ［２３ ３ Ｈａｒｔｏｎｅｎ Ｋ，Ｒｉｅｋｋｏｌａ Ｍ Ｌ．Ｄｅ￣ｃＵｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ—ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｉｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｉｎ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ ＥＪ］．Ｊ Ｉ ， ｕｒｉｎｅ ｂｙ ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ－ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ １９９９，２３（３）：２１６－２１８． ａｎｄ ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ—ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ＥＪ］．Ｊ Ｃｈ￣ｏ－ Ｅ２５３ Ｓ￣ＸＲｔ Ｋ Ｓ，Ｏｌｉｖｅｒ Ｊ Ｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｕｐｅｒｃｔｉｉｔｃａｌ ｆｌｕｉｄ 埘姆Ｂ，１９９６，６７６（１）：４５—５２． ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｍａｚｅｐａｍ ｉｎ Ｅ２４］Ａｌｌｅｎ Ｄ Ｌ，Ｓｃｏｔｔ Ｋ Ｓ，Ｏｌｉｖｅｒ Ｊ Ｓ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｏｌｉｄ— ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄＤ３．Ｊ ，１９９７，２１（４）：２９７—３００． 长循环脂质体的研究进展 张景勃 ， 张志荣 ， 陈开杰 ， 谭群友 ， 郑 鑫 （１．太极医药研究院，重庆４０００１５；２．四川大学华西药学院，四川成都６１００４４） 摘要：对近年来长循环脂质体研究的一些主要进展，包括制备及影响因素、稳定性、药物动力学特性、靶向性等进 行了综述，并指出其发展前景和尚待解决的问题。 关键词：长循环脂质体；稳定性；靶向性 中囝分类号：Ｒ９４４．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１ＯＯｌ一５０９４（２００３）０３－－Ｏ１３９一Ｏ４ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｏｎｇ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ＺＨＡＮＧ Ｊｉｎｇ—ｑｉｎｇ ，ＺＨＡＮＧ Ｚｈｉ—ｔｏｎｇ ，ＣＨＥＮＧ Ｋａｉ—ｊｉｅ ，Ｔａｎ Ｑｕｎ—ｙｏｕ ，ＺＨＥＮＧ Ｘｉｎ （１． Ｇｒｏｕｐ Ｐｈａｒ￣ｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｌ￣：ｍｇｑｉ ４０００１５，Ｃｈ／ｎａ；２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ用盯ｍ唧，Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ＆ ，Ｃ ６１００４１， ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｎｇ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ（ＬＬＰ）ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ ＷａＳ ｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｕ ｉｓ ａ ｐｏ－ ｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅＨｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｐｈａｒｒｎａ－ ｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＷａＳ ｅｖａｌｕａｔｅｄ．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｗｅｒｅ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｌｏｎｇ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ；Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ；Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｒｏｐｅｒｔｙ 脂质体是一种人工制备的磷脂类生化物质，是 的成分中加入一定比例的糖脂（如单唾液酰神经节 将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中所制成的 苷脂ＧＭ・）或在磷酸分子上联接含多羟基团的物质 超微球状载体制剂。它可以作为各类治疗药物的定 （如聚乙二醇ＰＥＧ），使脂质体表面暴露出一些亲水 向给药载体，通过各种给药途径，使包裹的药物具有 性的多糖或多羟基基团等方式，减少与血浆中调理 靶向性，能选择性到达病变部位、组织和细胞，从而 成分的结合，从而增加其在血液中的稳定性。长循环 增加药物的疗效，减少药物的治疗剂量和降低药物 脂质体能更持久地延长药物在血流中的时间，避免 毒性。但是，脂质体进入循环系统后，因血中的蛋白、 网状内皮系统（ＲＥＳ）的吞噬，以获得更充足的时间 调理素、抗体、酶等的作用，易发生破裂，包封的药物 到达靶向部位。现就长循环脂质体的新近研究进展 快速渗漏，被网状内皮组织系统（ＲＥＳ）识别吸收，从 综述如下： 而降低了应用价值。于是，人们致力于研究长循环脂 质体［１ｏｎｇ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，又称立体稳定脂质体 １制备及其稳定性 或空间稳定脂质体（ｓｔｅｒｉｅａｌｌｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）或 长循环脂质体通常是在普通脂质体表面掺入一 隐形脂质体（ｓｔｅａｌｔｈ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）］。它是通过在脂质体 些物质。掺入的物质不同，得到的脂质体的长循环原 接受日期：２００３—０４—２３ 维普资讯 http://www.cqvip.com ｌ４０ 药学进展 ２００３年第２７卷第３期 理和稳定性也不相同。 １．１掺入神经节苷脂ＧＭ－一般所需的ＧＭ－用量 在ｌ５ 以内。ＧＭ－以非特异性方式使蛋白质与脂质 体结合增加，形成最低电荷密度，提供脂质体表面足 够亲水性。当卵磷脂ＰＣ：神经鞘磷脂ＳＭ：胆固醇 ＣＨ：神经节苷酯ＧＭ。的摩尔比为ｌ：ｌ：ｌ：０．１４ 时，脂质体非常稳定。将ＧＭ，等脂质成分溶于氯仿一 甲醇的混合液中，用薄膜分散法制备脂质体，并将脂 质体经尾静脉注射入大鼠体内，２４小时后脂质体内 的药物已释放了２５ ¨。掺入ＧＭ－的缺点是它难以 大量提取或合成，且价格昂贵。 １．２掺入非离子表面活性剂或聚合物 如给小鼠 注射掺入吐温８０或聚乙二醇４０００（ＰＥＧ ４０００）制得 的脂质体，给药后７２小时仍可测出血药浓度 ］。这 是因为这种脂质体表面结合的白蛋白浓度高达 ８０ ，具有高度亲水性。该脂质体相互接近时，由于 存在水溶性链，脂质体间的化学能降低，并因渗透作 用，脂质体之间进入大量的水而相互分散，同时脂质 体表面蛋白能有效地保护其不易被ＲＥＳ吞噬，达到 长循环的目的。Ｔａｋｅｕｃｈｉ等口 阐述了在普通脂质体 表面掺入不同分子质量（６ ０００或９ ０００或２０ ０００） 的聚乙烯醇（ＰＶＡ—Ｒ）修饰得到的脂质体的性质。 ＰＶＡ－Ｒ脂质体采用掺入法温育得到，随着ＰＶＡ—Ｒ 分子质量的增加，其血浆半衰期也相应延长。分子质 量为２０ ０００、含量为１．３ 的ＰＶＡ—Ｒ脂质体的血浆 半衰期与用ＤＳＰＥ—ＰＥＧ（分子质量为２ ０００，含量为 ８ ）制备的长循环脂质体相近。 １．３在磷脂中加入有聚合能力的基团 如在类脂 分子中加入甲基丙烯酸酯官能团、乙烯基、磷脂酰乙 胺基、ｄｒａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ、ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｌｉｃ、ｄｉｅｎｏｙｌ或ｂｕｔａｃｈｉｅｎｉｃ 等基团，使类脂聚合形成稳定的聚合脂质体，延长体 内半衰期而达到长循环的目的。这种脂质体还可克 服天然磷脂易氧化的缺点 ］。 １．４掺入ＰＥＧ的类脂衍生物 由ＰＥＧ的类脂衍 生物制备的长循环脂质体，因其有原料易得、价格适 中、无免疫毒性等特点而格外受到重视。目前常用的 此类物质有聚乙二醇一磷脂酰胆碱（ＰＥＧ—ＰＣ）、聚乙 二醇一磷脂酰乙醇胺（ＰＥＧ—ＰＥ）、聚乙二醇一二硬脂酰 磷脂酰胆碱（ＰＥＧ—ＤＳＰＣ）、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂 酰乙醇胺（ＰＥＧ—ＤＳＰＥ）。其长循环的原理是ＰＥＧ类 脂衍生物的ＰＥＧ部分提供了脂质体亲水表面，降低 了血浆蛋白与细胞表面配体的相互作用，其立体位 阻可同时屏蔽ＲＥＳ系统对脂质体的识别。ＰＥＧ类脂 衍生物的用量在５ 时最稳定。ＰＥＧ链的长度和分 子质量与脂质体的稳定性关系密切，一般而言，ＰＥＧ 链越长（分子质量达５ ０００），脂质体的循环时间越 长；但对于胶态脂质体，分子质量在ｌ ０００￣２ ０００之 间的ＰＥＧ长循环效果最好［５］。 根据掺入的物质不同，可选择不同的方法制备 长循环脂质体。如常规法、薄膜分散法等为制备普通 脂质体的方法；掺入法是将长循环脂材料与制得的 脂质体温育，此法制得的脂质体包封率较高［６ ；偶联 法则将亲水性高分子与已制成的脂质体偶联［７］，该 法的缺点是操作复杂，适用范围窄。 ２药物动力学特性、靶向性和药效学 长循环脂质体具有ＰＥＧ或其他聚合物构成的 表层包衣，这种结构能减低血浆蛋白对脂质体的调 理作用，延长其在血液循环中的时间。组成为卵磷 脂、胆固醇及７．５ ＰＥＧ（分子质量１ ０００～５ ０００）一 ＰＥ的脂质体在静注２４小时后，仍有占初始剂量 ３５ 的药物存在于血液循环中，且只有ｌ０ 的药物 被单核吞噬系统（ＭＰｓ）摄取；而不含ＰＥＧ—ＰＥ的脂 质体仅有ｌ 存在于循环中，４０ 被ＭＰＳ摄取。在小 鼠实验中，用空间稳定脂质体包封的长春新碱的血 浆半衰期从０．２２ ｈ延长至１０．５ ｈ。长循环脂质体的 特殊结构使其药时曲线下面积增大，具有更好的疗 效 。 ］。Ｈｏｎｇ等嗍用带Ｃ一２６同基因瘤模型的 ＢＡＣＢ／Ｃｄｘ鼠对由ＣＨ／ＤＳＰＣ／ＰＥＧ组成的阿霉素稳 定脂质体系统和阿霉素普通脂质体进行了比较研 究，发现给予同样剂量的药物，前者的药时曲线下面 积大约是后者的２倍。紫杉醇对卵巢癌和子宫癌有 很好的疗效，将其制成长循环脂质体可降低副作用， 同时提高抗癌疗效。给小鼠注射用ＰＥＧ类脂衍生物 包封的紫杉醇脂质体和普通的脂质体，前者的半衰 期（４８．６ ｈ）远长于后者（９．２７ ｈ）Ⅲ］。Ｓｃｈｉｆｅｌｅｒｓ等…］ 研究表明，脂质体的肾清除率随着ＰＥＧ的浓度、胶 团大小、双分子层流动性与表面电荷的变化而变化， ＰＥＧ浓度的增加与胶团粒径的减小都会增加脂质 体制剂的药效。 动物模型被动靶向性研究表明，长循环脂质体 能够很好地改变药物的药代动力学性质，实现药物 的靶向定位。长循环脂质体在血中的半衰期能达到 几十个小时，它能选择性地趋向于肿瘤组织并保持 较高的浓度，能被肿瘤组织有效地吸收。给接种人类 扁平细胞肺癌１周后的小鼠使用立体稳定脂质体包 封的阿霉素，大多数肿瘤的生长得到了抑制，其药效 明显优于游离药物和传统脂质体［１２ 。Ｄａｍｓ等 ］ 维普资讯 http://www.cqvip.com 长循环脂质体的研究进展 对重复注射长循环脂质体后药物的药动学和体内分 布进行了研究。在实验中，每周给小鼠注射（９９ｍ）Ｔｃ— ＰＥＧ脂质体，在第２次注射４小时后，血浆中的药物 浓度从（５２．６土３．７） 降到（０．６±０．１ ），Ｐ＜ ０．０１；而在肝脏和脾脏的分布升高，肝脏分布从（８．１ 土０．８） 上升到（４６．２±９．８） ，脾脏分布从（２．２ ±０．２） 上升到（５．３±０．７） 。第４次注射后，药动 学性质趋于正常。由此推论：重复注射这种立体稳定 脂质体有利于提高药物的靶区浓度。 长循环脂质体与特异性抗体结合后在体内能特 异性地与靶部位相结合，发挥良好疗效。Ｎａｍ等 ］ 证实，阿霉素长循环免疫脂质体的毒性降低，而其抗 癌疗效远远大于一般药物和传统脂质体，因为肿瘤 相关抗原是药物肿瘤特异给药系统的分子靶目标。 Ｉｓｈｉｄａ等 将配体与ＰＥＧ分子结合制成脂质体，这 种脂质体在体内具有良好的稳定性和药物释放性， 随着时间的增加，药物的释放逐渐增加，同时类脂上 的抗体密度上升到ｌ００ ｍｇ／ｍｍｏｌ，药物与靶组织的 结合率增加了３倍。给实验鼠皮下注射长循环免疫 脂质体后，该脂质体能靶向定位于携带ＨＬＡ—ＤＲ抗 体的细胞，富集于淋巴系统，从而提高药物的疗 效［１７］。Ｍａｒｕｙａｍａ等 设计了自调式给药系统—— 米托蒽醌长循环ｐＨ敏感脂质体，其原理是肿瘤部 位的ｐＨ值低于正常组织。当该给药系统到达靶区 时，低ｐＨ值使类脂成分（二油酰磷脂酰乙醇胺）不 再稳定，导致脂质体解体，释放出药物。动物实验研 究表明，这种脂质体抑瘤效果优于普通长循环脂质 体。ｐＨ敏感脂质体在血液中不够稳定以及血浆半衰 期较短是影响其广泛应用的主要障碍。为了提高对 ｐＨ值的敏感性，人们在用ＤＳＰＥ—ＰＥＧ制得的长循环 ｐＨ敏感脂质体中再掺入其他物质，如Ｈｏｎｇ等 制 备的长循环ｐＨ敏感脂质体除了掺入ＤＳＰＥ—ＰＥＧ 外，还掺入了ＤＯＰＥ（二油酰磷脂酰乙醇胺）／油酸， 或ＤＯＰＥ／ＤＰＳＧ（１，２一二棕榈酰琥珀酰甘油）。长循环 ｐＨ敏感脂质体提高了普通ｐＨ敏感脂质体在血液中 的稳定性，也改变其对ｐＨ值的反应曲线图表，降低 了渗漏比峰值。由ＤＯＰＥ／ＤＰＳＧ组成的脂质体系统 随着ＤＳＰＥ—ＰＥＧ含量的增加，血浆半衰期显著延长。 由ＤＯＰＥ、ＤＰＳＧ和ＤＳＰＥ—ＰＥＧ（含量为５ ）制备的 长循环ｐＨ敏感脂质体在血液中稳定性好，血浆半 衰期较长，显示出它在抗癌靶向给药系统方面的广 阔应用前景。 ３展望 由于抗癌药物具有较大的细胞毒性，长期使用 对病人有很大的毒副作用。长循环脂质体的特殊结 构和特性决定它将是未来人类治疗癌症的重要手段 和途径之一。关于长循环脂质体的分布、疗效及毒副 作用在动物模型中已得到广泛的研究，但长循环脂 质体包封的药物还不够多，治疗效果亦不令人十分 满意。目前，国外虽有多个制药公司从事（或专门从 事）脂质体的研究，但仅有３个抗癌药物的脂质体在 国外上市。这３个脂质体分别为Ｄｏｘｉｌ、Ｄａｕｎｏｘｏｍｅ 和ＴＬＣ—Ｄ９９＠，它们均为长循环脂质体的产品。因此， 对长循环脂质体药物的研究，还需要进一步努力。但 可以肯定的是，长循环脂质体是一种很有前途的靶 向给药系统。 参考文献： ［１］Ｍａｓｓｉｍｏ Ｆｒｅｓｔａ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＣＤＰ—ｃｈｏ￣ｅ ｌａｏｄｅｄ ｌｏｎｇ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｏｎ ｒａｔ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐｏｓｔｉｅｓｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒ— ｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．加Ｊ Ｐｈａｒｍ，１９９６，１３４：８９—９７． Ｅ２］Ｂｕｃｋｅ Ｗ Ｅ，Ｌｅｉｔｚｋｅ Ｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈｓ Ｊ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｒｆａｃｅ－ｍｏｄｉ— ｌｉｅｄ ａｍｉｋａｃｉｎ－ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ：ｏｒｇａｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｊ腑 ，１９９８，５（２）：９９— １０８． Ｅ３］Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｈ，Ｋｏｊｉｍａ Ｈ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｃｏａｔｅｄ ｗｉｈｔ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｏｌｙ－ ｍｅｒｓ ｈａｖｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔｓ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｎ－ 忍 ，２００１，７５（１—２）：８３—９１． ［４］Ｋｅｎｗｏｒｈｔｙ Ａ Ｋ，ｓ－蚰ｏｎ Ｓ Ａ，Ｍｃｎｉｔｅｓｈ Ｔ Ｊ．Ｓｔｒｔ￣ｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｈａｇｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｗｉｈｔ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ａｔｔａｃｈｅｄ ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏ１）［Ｊ］．隘神 Ｊ，１９９５，６８（５）：１９０３—１９２０． ［５］Ｌｉｕ ｚ Ｈ．Ｔｈｅｒｍｏ－ｓｅｎｓｉｉｔｖｉｔｙ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］． 妇Ｐｈａ￣，ｎＪ，１９９７，３２（１０）：５９３—５９５． ［６］Ｕｓｔｅｒ Ｐ Ｓ，Ａｌｌｅｎ Ｔ Ｍ，Ｄａｎｉｅｌ Ｂ Ｅ，ｅｔ １ａ．Ｉｎｓｅｒｉｔｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙ （ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏ１）ｄｅｖｉｖａｔｉｚｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｉｎｔｏ ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ ｌｉ— ｌ￣）ｓｏｍｅｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｎＪｎｅ［Ｊ］．栅 ， １９６６，３８６：２４３—２４６． ［７］ＷｏｏｄｌｅＭＣ，ＬａｘｉｃＤＤ．Ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄｌｉｐｏｓｏｍｅｓＥＪ］． ∞ 成口蝴 幻，１９９２，１１１３：１７１—１９９． ［８］ＨｏｎｇＲＬ，ＨｕａｎｇＣ Ｊ，ＴｓｅｎｇＹＬ，ｅ１．Ｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｄｏｘｏｒｕｂｉｎ ｗｉｈｔ ｏｒ ｗｉｈｔｏｕｔ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｃｏａｔ－ ｉｎｇｉｎ Ｃ－２６ ｔｕｍｏｒ—ｂｅａｒｉｎｇ ｍｉｃｅ：ｉｓ ｓｕｒｆａｃｅ ｃｏａｔｉｎ￣ｗｉｈｔ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ［Ｊ］？Ｃ／／ａ 脑，１９９９，５ （１１）：３６４５—３６５２． ［９］Ｋｒｉｓｈｎａ Ｒ，Ｓｔ—Ｌｏｕｉｓ Ｍ，Ｍａｙｅｒ Ｌ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｔｒａ－ ｅｃｌｌｕｌａｒ ｄｆｕｇ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ 维普资讯 http://www.cqvip.com ｌ４２ 药学进展 ２００３年第２７卷第３期 ａｃｈｉｅｖｅｄ ｉｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ ｂｙ ｃｏ—ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ— ｂｌｏｏｄ ｃｌ￣ａｌ＇ｎｏ￣ａａｎｄ ａｌｔｅｒｅｄ ｂｉ０ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｉｎｊｅｃ－ ｉｎｇ ｖａｉｓｐｏｄａｒ（ＰＳＣ８３３）ｗｉｔｈ ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｓａｂｔｉｌｉｚｅｄ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ［Ｊ３．Ｊ Ｐ／，＇ｍ，ｍａｏＮ脚 Ｉ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ［Ｊ］．肌Ｊ Ｃ￣ｃｅｒ，２０００，８５（Ｉ）：Ｉ３１一Ｉ４１． Ｔｋｅｒ，２０００，２９２（３）：ｌ０７１一ｌ０７９． Ｅ１０３ Ｃｒｏｓａｓｓｏ Ｐ，Ｃｅｒｕｔｉ Ｍ，Ｂｒｕｓａ Ｐ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ— ［１５］Ｎａｍ ＳＭ，ＫｉｒｎＨ Ｓ，ＡｈｎＷ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｓａｔｂｉｌｉｚｅｄ ｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ・－ｏｃｎｔａｉｎ。－ ａｎｔｉ－Ｇ（Ｍ３），ａｎｔｉｅ（ｘ）ｉｍｍｕｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓ：ｔａｒｇｅｔｉｇｎ ｔｏ ｎｉｇ ｕｐｏｓｏｍｅｓ［Ｊ３．Ｊ Ｃｏｅｄｒｏｌ／ｅｄ忍蛔 ，６３（Ｉ一２）：１９—３０． ＢＩ６ＢＬ６，ＨＲＴ一１８ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ［ａ３． Ｂｅ，ｓ，１９９９；ＩＩ ［１１］Ｓｃｈｉｆｆｅｌｅｒｓ Ｒ Ｍ，Ｂａｋｋｅｒ—Ｗｏｕｄｅｎｂｅｒｇ Ｉ Ａ，Ｓｈｉｊｄｅｒｓ Ｓ Ｖ，ｅｔ （Ｉ）：９一Ｉ６． ａ１．ＬｏｃａｌｉＴａｔｉｏｎ ｏｆ ｓ￣ｒｉｃａＨｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｋｌｅｂｓｉｅｌ－ ［Ｉ６］Ｉｓｈｉｄａ Ｔ，Ｈａｒａｓｈｉｍａ Ｈ，Ｋｉｖａｄａ Ｈ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｏｐ－ ｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｒａｔ ｌｕｎｇ ｔｉｓｓｕｅ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｌｉｐｏ－ ｇｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ：ｏｐｓｏｎｉｎｓ ａｎｄ ｒｅｃｅｐ－ ｓｏｍｅ ｃｈａｒａｔｅｒｉｓｔｉｃｓ［ａ３．Ｂ／ｏｃ／ｍ 咖ｓ Ａｃｔａ，１９９９，１４２１ ｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ咖Ｍａａｂ，２００１，２（４）：３９７－４０９． （２）：３２９—３３９． ｒ１７］Ｂｅｓｔｍａｎ—Ｓｍｉｔｈ Ｊ，Ｇｏｕｒｄｅ Ｐ，Ｄｅｓｏｒｍｅａｕｘ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｅｒｉ－ ｃａｌｌｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｂｅａｒｉｎｇ ａｎｔｉ－ＨＬＡ－ＤＲ ａｎｔｉｂｏｄｉｓｅ ［１２］Ｈｕａｎｇ Ｓ Ｋ，Ｍａｙｈｅｗ Ｅ，Ｇｆｌａｎｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｙｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｎａｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｏｆ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｅａｒｉｎｇ Ｃ－ ｆｏｒ ａｔｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ ｏｆ ＨＩＶ－１［ａ３． ２６ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇ删Ｒｅｓ，１９９２，５２（２４）：６７７４— Ｂ／ｏｃ／ｍ成口砷筘Ａｃｔａ，２０００，Ｉ４６８（１－２）：１６１一Ｉ７４． ６７８１． ［１８３ ｈ Ｌｒｕｙａ玎ｌａ Ｋ，Ｉｓｈｉｄａ Ｏ，Ｔａｋｉｚａｗａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｓｉｇｉｌｉｔｕ ｏｆ ［１３］Ｍａｙｈｅｗ Ｅ Ｇ，Ｌａｓｉｃ Ｄ，Ｂａｂｂａｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｉｇｎ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］． ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｏｆ ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｌｏｎｇ—ｃｉｒｃｕｌａｔｎｉｇ 删 咖Ｒｅｎｅｗｓ，１９９９，４０：８９一Ｉ２０． ｉｌｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ａ ｐｃｇ－ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ＦＪ］． ［１９３ ＨｏｎｇＭ Ｓ，Ｌｉｍ Ｓ Ｊ，ＯｈＹＫ，ｅｔ ａ１．ｐＨ—ｓｅｎｓｉｉｔｖｅ，ｓｅｒｕｍ— 肌Ｊ 口ｌｃ ，ｌ９９２，５ｌ（２）：３０２—３０９． ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ｌｏｎｇ—ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ［１４３ Ｄａｍｓ Ｅ Ｔ，Ｌａｖｅｒｍａｎ Ｐ，Ｏｙｅｎ Ｗ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｄｅ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｊ Ｐｌｍｍ＇￣，２００２，５４（１）：５１－５８． ＰＬＧＡ微球控释系统的突释及其控制 王 峰， 涂家生， 张钧寿， 卢 晶 （中国药科大学药剂教研室，江苏南京２１０００９） 摘要：针对目前限制ＰＬＧＡ微球控释系统临床应用的突释问题，重点介绍了近年来国内外有关的研究进展，包括 突释现象、突释原因、影响因素和控制突释的方法和技术。 关键词：突释；ＰＬＧＡ；微球；控释系统 中图分类号：Ｒ９４３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－－５０９４（２００３）０３－－０ｌ４２—０５ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｂｕｒｓｔ Ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ＰＬＧＡ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＷＡＮＧ Ｆｃｎｇ， ＴＵ Ｊｉａ—ｓｈｅｎｇ， ＺＨＡＮＧ Ｊｕｎ－ｓｈｏｕ，ＬＵ Ｊｉｎｇ （ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｆｉｎｇ ２１０００９， ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｏｂｓｔａｃｌｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ－ｌａｃｆｉｄｅ－ｃｏ— ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）（ＰＬＧＡ）ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｆｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｏｈ－ ｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ ｒｅｌｅａｓｅ，ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃａｕｓｉｎｇ ｂｕｒｓｔ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｕｒｓｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｎｉ ＰＬＧＡ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｃｏｎｔｒｏＨｃｄ ｄｒｕｇ ｄｅｆｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ ｒｅｌｅａｓｅ；ＰＬＧＡ；Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍｓ 聚乳酸一羟基乙酸（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ—ｌａｃｔｉｄｅ—ｃｏ－ 材料。由于其易于合成、质量稳定、生物惰性、生物可 ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ），ＰＬＧＡ）是一种生物可降解性合成高分子 降解性、降解速度可调节性和良好的可塑性，近ｌ０ 接受日期。２００３—０３—２５