第3卷年第3期8大理医学院学报期JOURNALOFDALIMEDICALCOLLEGEvol3No31994总第总第8期1994一种新型免疫抑制剂九O级二班指导教师要—春Fk一506杨李正光,摘同种异体脏界移植自五十年代开始临床运用以来在理论和临床实践方面都有了很大发展然而选择和使用是否得当。,,目前移枝失败的根本原因仍然是免疫抑制荆的Fk一506本文从新型免疫抑制剂A)相比,的免疫机理荆贡副作,、、用等方面进行了综述与环艳素(cs上价格相对便宜等优点,具有副作用少治疗指数高百倍以。关键词自1954免疚抑制荆;环艳素;Pk一056年Mur,ry施行同卵双生姐妹a子式是,c二Ha,No::H:o。它具有高度的脂506间肾脏移植以来同种器官移植无论在理论上还是临床上都有了较大发展人尝试。溶性水溶性极低,。固体状态下的kF一L迄今几f/相当稳定但在6mo的盐酸溶液中易降乎所有组织及器官包括脑组织的移植均有然而解决移植失败的关键是怎样。解为复杂化合物z][。它的结构虽与sc,A完全不同[其化学结构为1个多肤环分子量为,合理选择和使用免疫抑制剂,119o4u(120d0。altons)〕。但物理性质目前我国各脏器移植机构在抗排斥一样都难溶于水Fk一506反应时使用的药物中最具有代表性和广泛性的是csA.的免疫机制scA过去在提高人的脏器移,kF是抑制一506的免疫机制和TSCA相同都2,植成功率方面起了积极作用但其肾毒性导致肾和其它脏器移植时肾功能严重损辅助细胞(T)h释放白细胞介素(IL一2)和T杀伤细胞(TC)的增殖、。主要害最近.Fk一506的临床应用使各种器官。,抑制THr释放lL一2、L一3lr一干扰素移植出现了一个新的突破尤其在肝脏移植中抗急性排斥反应具有特别效果川Fk一506(IFN一)等活性因子以及IL一2TC受体的表达。而A的增殖有赖于IL一,2发挥作用的理化性质及结构是藤沉公司的筑波探索研s与CScsie,不同的是TFk一560主要表现为对,Fk一506抗原刺激的淋巴细胞早期增殖的抑制。t究所从一个土壤真菌(akuban链霉具有较强的抑制细胞免疫反应及抗原性刺激的506T菌)中提取的一种大环内醋抗生素具有。、淋巴细胞增殖的作用因此,,Fk一日二缩酮且有大环内醋结构、,,,其主要由882u,抑制作用呈剂量依赖关系治疗指数梭基经基和酞胺组成分子量为分较esA高100倍以上[,〕。另外Fk一506可总第8期大理医学院学报199刁年第3卷第3期抑制细胞与体液免疫,包括动物模型中血液输注的同种抗体产物。Pk一056明显延长人的脏器移植存活期,此外还可逆转人的急性或早期慢性排斥反应。此种性质是scA没有的闭.因此,该药的免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是CSA的数10倍至数百倍,在临床上kF一0516%的浓度下就有效,且对已发生的排斥反应的抑制作用也比SCA好闹。kF一506的药物动力学经药物动力学研究表明:人静脉注射Fk一506后,02分钟由人肝微粒系统可完全代谢3umol/L的Fk一506,而CSA在2小时后仍有50%(sumol/L)未能代谢,提示Fk一056具有更短的代谢半衰期.在人肝微粒体中,SCA的二级代谢物可在更低的Fk一506浓度下被抑制,SCA本身的代谢也受抑制。Fk一506口服后吸收程度与scA相同,但胆汁对Fk一056吸收无重要作用.Fk一056与csA一样均通过肝代谢后排泄,然而kF一506的免疫抑制作用于极低血浓度2(一109/L)时即可产生,因此常以血浓度作为治疗剂量的指标e[]。当浓度超过ZOug/ml时,将出现副反应,在51一20ug/ml之间一般无副反应和急性排斥反应。因此移植后早期应用Fk一056时应使全血浓度在15一20ug/ml[,〕之l司。Fk一506的临床应用Fk一506开始主要用于高危患者中,1989年satiz一等首先将Fk一506应用于临床治疗在SCA等免疫抑制疗法下,因急慢性排斥或csA毒性引起的肝、肾损害的200例肝移植患者,约34/的急性排斥和l2/的慢性排斥可被控制,初级肝移植病人125例,六个月患者生存率90%,移植肝存活率8%,大多数病例可单独用kP一506数周[8]。另外,因Fk一506作为基础免52疫抑制疗法的20例肝移植患者,仅6例有急性排斥反应的表现,且大多数轻微。而用scA,06%有急性排斥的表现,多数为中度或重度[j.。又据报道,在110例肝移植者中除10例需行第二次或者第三次移植外,92%的患者术后存活6一12个月,而用6A和类幽醇治疗的患者仅为78%。患者存活率明显升高,排斥反应发生较少,同时可减少类街醇的应用,并在某些病例中可成功地停用类幽醇,而用CSA治疗的患者却不能这样做01[〕.T因adnML认为kF一056可以挽救以。A为主的免疫抑制剂引起的进行性急性排斥反应所导致的移植肾功能减退,改用Fk一506后能保持足够的免疫抑制功能,并可完全不用激素][7.Fk一056维持肾功能的有效剂量为1oug/k(g)d而CSA为20ug/(ksd).与CS^不同的是,kF一506在移植后第5天使用仍能延长移植物存活时间,提示有逆转排斥的功能][7,用Fk一056的患者,急性排斥反应在前后的血肌配水平差异不大,排斥前为1502士731umol/L,排斥后为1615士327umol/L。表明肾功能可完全恢复,对37例肾移植12周,全部存活,功能良好l0[〕。目前在心脏,胰腺和肺等移植中应用Fk一506的病例不多,经验尚不成熟,但应用Fk一560的病例,排斥反应明显减少。虽然有失败的病例,但其发生多与应用kF一506前的排斥,csA的副作用及感染有关,并未发现与Fk一506有直接联系。Fk一506的剂t与用法Fk一506的用法,一种是首次剂量为015mg/kg,,静脉滴注此后改为0075ms/gk,21小时静脉滴注一次,1一2小时滴完,2~3夭后改为口服,剂量为015mg/(kgd),每日l一2次。合并用激素者,其维持量总第8期杨d[.〕,,春一种新型免疫抑制剂12—/`,Fk一506第3卷为15~20ms/口服0另一种为术前0小时d)一0Zmgkg或口服一日1omg/kg时抑,15mg八g术后以lmg,/(ks剂,0一制排斥反应的效果相当于。A一日1Zoms/kg[].4小时内持续静脉滴注连用量在23天第,4夭起口服,Fk一506015ms,/kg。每天2Fk一506,的副作用次急性排斥反应可加大剂量上限不超过0目前临床医生对应用、scA后出现的。25mg/kg每天,2t[次1〕。有的学者提出在与小剂量,副作用最棘手的是“A导致的肝肾毒性肝毒性主要表现为黄疽,动物实验中小剂量Fk一506GP升高肾毒r、、;SCA联合应用可降低各自的毒性作用但Fk一性主要表现为血尿移植肾肿大尿少上升。csr因临床上没有发现,,056的严重毒性作然而上述症状往往难以与急性排斥,,用的直接证据且kP一506可使SCA,血浓一反应鉴别而延误治疗在肾移植术后早期度增高增加SC人中毒机会506,。另外kF,用药也可延迟移植肾功能恢复长期用药又可导致移植肾纤维化,。也潜在的影响cs,A的吸收降低其效一506而kP一506的最A价因此一般不主张kF用[`:].、与CSA合大优点是比当前最有效的抗排斥药物CS10,,有较强的亲肝性对肝移植的成功率高倍因而大大降低了临床使用剂量同。、在千叶匹兹堡大学进行的犬和拂拂的肾犬和猴的肝大鼠的心等同种脏器移植实验中发现,、[〕l时副作用也明显降低’SC.A与kF一506Fk一5。6具有优于C0SA的的副作用对照表详见表1抑制排斥反应效果Fk一506肌注一日01表副作用肾毒性胃肠反应震感倾染`q几U1Fk一56与0。A的副作用对照表副作用scA(环)100Fk一506(写),`JU,J吸ùU了ōn,甘`.卫SC^(%)018Fk一506(写)20~ē亡勺Jō仙ó曰d艺In::U认肝功能报害糖尿病心脏症状淋巴瘤078.2721.4卜62527/U高尿酸血症皮肤搔痒高胆红素血症多毛OóU//齿眼增生综上所述kP的,,一056是九十年代新型具有低死亡率高移植存活率移植物具有良好成功率及类街醇的相对非依赖性优点该药已在美国,。、,,T淋巴细胞免疫抑制剂它副作用少而csA轻治疗指数较高,10倍以上可明,日本欧州等30。,、多个移Fk一显降低临床使用剂量显著降低治疗费用的1/3一12植中心收到良好的效果5目前使用/2(因使用,Fk一56的病人可在0则需46的病例尚少本品在推广之前有效性0,术后周出院而使用scA周)它,和安全性结论尚待进一步临床观察尤其总第8期大理医学院学报199刁年第3卷第3期是长期毒性实验观察还需更长时间。参考文献1尔秀江肾移植术后异体肾切除103例病理分折中华琴官移桂杂志,1952,13(l)门62TanakaH,e因PhysicOChemicalProportiseofFk一506anovel加mansouPPr巴获砚nti即扭tdefromsteoPetmy馏Tsilkba一nsesiTransPPrco,1987,19,(6).113ZvieA,etlaImman佣uPPresiveeffceto丈Fk一5C6onnivivtolymPhocyteallao由ration:syner-g妇mwihtycelos加rineA,TransPProc,]987,16(6):404MadelAMAh始hlyesnsiitvemehtodtoassayFk一506levseiinplasma,TranspProc,1987,19(16):235AMAwTohll”enFk一506:a加munsouPPr已络以ntofrhte19950?场nect1991,337:256iTlneyNLlengtormruseltof(SArtaemtentnire-nlartan叩lantatojnTransPProc,1986,18名13457Kenmoc址Te。日叨,eeffectofFk一506onsegment六nelseaalglerfatsinmon少eld例明,TranPS54Proc,1988,20(l):2238SlatzlTE,TodsoFangJ,e回Fk一506for11velkldneynad口山Iclsea,TransPProc,1989,2.10009Qeme创泊AJetalhthotog」co加ervaUtsninhuamnlalogr时tr州PientsrtaetedwihtFk一506TransPProc,1990,22,(l)2510Tmaauk,KotoayaS址M,HashimtCoke。习A,Paneereatie柳eceyCtolosyafetrhcmiaeCtial-letransP恤ntion,TransPPrco,1988;20(2),16711MellseL,T司05,FungJJe因orallgaca祀toler-naectestnilivelreciPientsrteatelwihtFk一506,TrsaPPloc,1990,22,(l),4112份凡军免疫抑制药物的临未应用普外临未,1991,6(4)200:20113okeahratlaToxicoi侧即cer川untionofFk一506,TrnasPPrco,1990,22(1):8314SahPiroKeatl口】、eaiedeffectsofFk一506inhumans,TrnasPPrco,1990,23(l):83(收稿1994一04一28修回1994一06一14)tion,andmis切犯donanantiboioitcsowneredangerousfaetorsThisstudyhasProviddefoundationforthePreventiedeontrnlfionfetCionintheeh仿PiatleKywornasdlaieftcion;hosPiatl;in36)idene(oriigtieler钾g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