非结核分支杆菌感染吴安华中南大学湘雅医院中国感染控制杂志社卫生部医院感染监控管理培训基地(湖南长沙,410008)分支杆菌的分类分类生长特性主要对人致病的分支杆菌结核分支杆菌复生长缓慢结核分支杆菌、合群牛分支杆菌非结核分支杆菌Ⅰ组生长缓慢、光产色堪萨斯分支杆菌、海分支杆菌Ⅱ组生长缓慢、暗产色瘰疠分支杆菌Ⅲ组生长缓慢、不产色鸟-胞内分支杆菌Ⅳ组生长快速、偶发分支杆菌麻风分支杆菌人工培养基不生长2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华3抗酸染色•由于结核菌细胞壁中含大量脂质，一般不易着色，若经加温或延长染色时间而着色后又能抵抗强脱色剂盐酸酒精的脱色，故又称抗酸杆菌(acid-fast bacilli)•抗酸染色法(acid-fast stain) ：以5％石炭酸复红加温染色，再用3％盐酸酒精脱色，然后用美蓝复染，则分支杆菌呈红色(+)，其他细菌和背景物质为蓝色(-)。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华5分支杆菌一类细长弯曲的杆菌，因有分支生长的趋势而命名。主要特点–细长弯曲，分支状生长–细胞壁含有大量脂质（分支菌酸）–常用抗酸染色鉴定，抗酸染色阳性–引起疾病都呈慢性，并伴肉芽肿。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华2致病物质•类脂（lipid）–分支菌酸（mycolicacid）–索状因子（cord factor）–磷脂（phosphatide）–蜡质D（wax-D）硫酸脑苷酯（sulfatide）•蛋白质•多糖（polysaccharide）2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华4抵抗力抵抗力（四怕）（四不怕）•对乙醇敏感•对湿热敏感•对干燥的抵抗力特别强•对紫外线敏感•结核分支杆菌对酸（3% •对链霉素、异烟肼、利HCl或6% H2SO4) 或碱福平、环丝氨酸、乙胺（4% NaOH) 有抵抗力，丁醇、卡那霉素、对氨15min不受影响基水杨酸等抗痨药物敏•对碱性染料有抵抗力感，但长期用药容易出•对青霉素等抗生素耐药现耐药性变异性•结核分支杆菌可发生形态、菌落、毒力、免疫原性和耐药性等变异•卡介苗（BCG）•结核分支杆菌易发生耐药2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华62012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华7非结核分支杆菌NTM分类生长特性主要对人致病的非结核分支杆菌Ⅰ组生长缓慢、光产色堪萨斯分支杆菌、海分支杆菌Ⅱ组生长缓慢、暗产色瘰疠分支杆菌Ⅲ组生长缓慢、不产色鸟-胞内分支杆菌偶发分支杆菌、龟分Ⅳ组生长快速、支杆菌、脓肿分支杆菌2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华9不同器官系统常见的NTM感染肺-MAC,M.kansasii,M.abscessus-M.xenopi,M.malmoense淋巴结-M.marinum,M.fortuitum,-M.malmoense皮肤-M.marinum,M.fortuitum,-M.chelonae,M.abscessus-M.ulcerans播散性-MAC,M.kansasii-M.chelonae,M.haemophilum2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华11非结核分支杆菌NTM•除人型结核分支杆菌、牛型结核分支杆菌与麻风分支杆菌以外的分支杆菌菌群。•快速生长型非结核分支杆菌包括偶发分支杆菌、脓肿分支杆菌、龟分支杆菌，在创伤、手术后等引起皮肤软组织感染。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华8NTM的环境宿主与致病性A.无环境宿主分离即是感染M.tuberculosis,M.leprae,M.paratuberculosis,M.lepraemurium.B.环境中存在并有致病性M.kansasii,MAC,M.scrofulaceum,M.chelonae,M.abscessus,M .malmoense,M.marinum,M.simiae,M.asiaticum,M.xenopi,M.fortuitum,C.环境中存在但无致病性M.gordonae,M.terrae,M.trivial,M.smegmatis,rapidgrowers group,etc.2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华10•我国1979 年第一次全国结核病流行病学抽样调查发现,山东、山西、江苏、吉林、陕西、湖南、上海、北京六省二市的682 株抗酸杆菌中NTM检出率为4.3 %。1990 年对27 个省、市、自治区进行第三次全国结核病流行病学抽样调查的结果表明,NTM 总感染率为15.4 %。其中感染率最高的省份为浙江省(44.9 %) ,海南省次之(43.8 %) 。自治区的NTM感染率最低,为1.9 %。总的趋势是,南方高于北方,沿海高于内地,气候温和地区高于寒冷地区。感染率随年龄增长而上升,60 岁开始下降。性别和民族与NTM 感染率无明显关系。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华12•我国已报告的NTM 病以肺病为多,尤其是MAC 肺病,快速生长的偶然分支杆菌和龟分支杆菌肺病并不少见,全身性NTM播散型者也有存在。值得警惕的是,国内已发生数起因手术或注射引起的术后感染,其中最严重的一起是1998年某医院292 例手术发生168 例术后脓肿分支杆菌院内感染暴发。•此后非结核分支杆菌在我国的暴发情况。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华13Timpeand Runyon分类2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华15NTM的生态环境与传播在土壤和自然水源中发现的迅速生长的分支杆菌,如偶然分支杆菌、龟分支杆菌和脓肿分支杆菌等,是院内感染中最常见的NTM。调查研究证明,自来水、由自来水制成的冰块、经处理的透析用自来水和作为诸如龙胆紫溶剂等用的蒸馏水是院内感染的病原菌来源。蟾蜍分支杆菌是一种嗜热菌,是在管道供热水中唯一被发现的NTM。现在普遍被接受的观点是,人可从环境中感染NTM 而患病,水和土壤是重要的传播途径。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华17非结核分支菌的特点1、自然界分布广泛，生长温度不如结核分支杆菌严格，为条件致病菌，但患病率并不高。对酸、碱比较敏感，对常用的抗结核菌药物较耐受。2、水和土壤是重要的传播途径，非结核分支杆菌的疏水性特征形成的生物膜使其可持续生存于供水系统中。尚未证实人－人传播。3、分六种类型，以鸟复合分支杆菌（MAC）多见，基本可分快速生长菌和慢速生长菌。4、抗原与结核分支杆菌有交叉，可引起结核样病变而受到关注病理改变及临床表现同结核病，但一般较轻，主要侵犯肺、淋巴结、皮肤。5、诊断困难：①依靠细菌培养；②自然界分布广泛，皮试有交叉反应。③靠病理！2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华14NTM的生态环境与传播大部分NTM是腐物寄生菌,存在于自然环境中,如水、土壤、灰尘等。迄今尚未证实NTM 可以通过人进行传播,但可通过动物传播给人。如海分支杆菌主要经皮肤感染,从事捕鱼和养鱼者中本病多见。又如曾有报道家禽饲养者中,MAC 发病率较高。NTM的疏水特性形成的生物膜使其可持续生存于供水系统中。某些NTM如MAC、蟾蜍分支杆菌、偶然分支杆菌和龟分支杆菌对消毒剂及重金属的耐受性使其生存于饮水系统中。有研究指出MAC 的分布直接与其对重金属的需求和代谢有关,如水中锌浓度。因医院供水及饮水系统使用的镀锌管道可使NTM长期生存,这可能是医院内感染的主要来源之一。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华16有人报告家禽饲养业人群中鸟分支杆菌感染率高亦提示动物与人之间的传播。虽然堪萨斯和胞内分支杆菌病的密切接触者相应ＰＰＤ皮肤反应阳性率较高，但迄今未能确切证明人与人之间的传播。ＮＴＭ的易感者主要是慢性呼吸道疾患（ＣＯＰＤ、肺结核残余空洞、矽肺、支气管扩张症、肺囊性纤维化等）和免疫抑制特别是ＡＩＤＳ患者。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华18疾病常见菌种其它菌种慢性肺病（成人）鸟-胞内复合菌、堪蟾、苏尔加、猿、偶萨斯分支杆菌发分支杆菌淋巴结炎（儿童）瘰疬分支杆菌、鸟-堪萨斯分支杆菌、偶胞内复合菌发复合菌皮肤和软组织游泳池肉芽肿海分支杆菌类孢子丝菌病海分支杆菌局限性脓肿偶发复合菌布鲁利（Buruli）溃疡溃疡分支杆菌骨骼（骨、关节、肌堪萨斯分支杆菌、偶发复合菌、海分支腱）鸟-胞内复合菌杆菌播散性鸟-胞内复合体、堪偶发复合菌、瘰疬分2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华萨斯分支杆菌支杆菌192012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华21妇儿医院手术切口分支杆菌感染暴发（广东深圳，1998）•表现：1998年4月1日～5月31日共手术292例，4月22日～7月14日发生切口感染166例。潜伏期为20～30天。切口部位开始为小结节，继而化脓成窦道，有线头挟出。清创换药后创面清洁但不愈合，或愈合后又复发，并有淋巴结炎倾向。•调查：20份切口分泌物标本培养出龟分支杆菌（脓肿亚型）。医院环境和无菌物品细菌学检查合格。使用中和未启用的戊二醛半小时不能杀灭金葡菌、1小时不能杀灭龟分支杆菌，测浓度为0.137%。•结论：戊二醛浓度错配导致手术器械分支杆菌污染，从而引起切口感染。深圳孕妇感染事件开庭：46人索赔2000多万元2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华232012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华20卫生部调查结论•调查发现，该院在院内感染防控方面存在严重问题，主要是手术器械灭菌不合格，存在严重医疗安全隐患，手术器械灭菌不合格是导致该起事件的主要原因。该院手术器械等清洗不彻底，存有血迹。手术用刀片、剪刀、缝合针和换药用剪刀等用戊二醛浸泡，不能达到灭菌效果，对部分手术器械及物品的灭菌效果未实施有效监测，手术用的外科手消毒剂不达标，诸多环节存在严重的医疗安全隐患忽视院内感染管理，规章制度不健全不落实医务人员院内感染防控意识淡薄、防控知识欠缺。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华22肌注部位偶发分支杆菌感染暴发（福建南平，1998）表现：1998年8月～11月某诊所59例病人发生肌注部位感染，潜伏期2～80天。起初肌注无明显不适，少数针孔持续疼痛，多数在洗澡或接通知后抚摸发现注射处肿块长期不消。15天约长0.5～1.0cm，后期硬块出现波动感，压痛明显，出现水样脓液。继发腹股沟淋巴结炎4例。脓液或病理标本43份中33份检出偶发分支杆菌调查：检查27种药物、一次性注射器和输液器均合格；其他诊所肌注者无发病；诊所卫生条件差，1个水龙头，自来水直接从河中抽取，未消毒；玻璃注射器15支，煮沸消毒，时间凭经验，每天消毒1次；病人多时使用同种药物者换针头不换注射器结论：污染注射器是引起感染暴发的主要原因，可能来自河水2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华242012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华25•哥伦比亚–接受bio-energetic治疗（皮下或肌肉注射利多卡因）的667例中，随访的298人发生皮肤龟分支杆菌感染，232例中记录到655处病灶，数目1～9处不等，病灶类型包括小结（78.4％）、脓肿（42.2％）和瘘管（24.1％）•其他–心脏手术，鼻腔手术感染2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华27NTM的环境来源居家灰尘House Dust土壤Soil鸟Birds (M. avium), 动物Farm Animals (M. intracellularae)烟草Cigarette Components—tobacco, filter, paper感染的主要来源为气溶胶化水患病率增加的假说: increased use of showers rather than baths, and aging of population.2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华29•菲律宾–白内膜障术后巩膜切口的偶发分支杆菌感染（3例）•中国–3年期间出现22例快速生长型分支杆菌（龟型19例、偶发型3例）角膜炎，至少有2例与手术有关2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华26环境/非典型/机会性/非结核分支杆菌肺皮肤肌肉播散性淋巴结M aviumcomplexM kansasiiM marinumM aviumcomplexM xenopiM ulceransM kansasiiMACM abscessusM fortuitumM chelonaeM scrofulaceumM malmoenseM abscessusM abscessusM malmoenseM fortuitumM chelonaeM haemophilumM genavenseM celatumM aviumcomplexM genavenseM asiaticumM kansasiiM scrofulaceumM sulgaiM malmoenseM celatumM terraeM simiaeM malmoense2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华28Soto et al.（1991）龟分支杆菌引起鼻蜂窝织炎5个月内发生22例龟分支杆菌引起鼻蜂窝织炎流行曲线显示为持续传染源所有病人均为鼻整形术后以前的流行病学资料提示本病与接触污染的水源有关结论：耳鼻喉科器材在清洗、消毒时污染了龟分支杆菌，是导致感染暴发的原因2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华30快速生长NTM 病的治疗偶然分支杆菌、龟分支杆菌、脓肿分支杆菌均为快速生长NTM,对传统抗结核药物高度耐药,但对某些抗生素敏感。1. 偶然分支杆菌病:体外试验对DCC、MOC、CXT、IMP、SM、TMP/ SMZ、CIP、OFLX、ATM、CTM敏感。治疗上以外科清除感染部位,同时用AMK+ CXT+ 丙磺舒2～6 周,然后口服TMP/ SMZ或DCC 2～6 个月。建议试用新大环内酯类治疗。2. 龟分支杆菌病:对AMK、CTM、ATM 敏感,对CXT、FQ耐药。外科清除有助于CTM对皮下脓肿的治疗。CTM的应用方法为:500 mg ,口服,2 次/ d ,6 个月。3. 脓肿分支杆菌病:脓肿分支杆菌一般对AMK、CXT 敏感,有时对ETM 敏感。任何治疗方案必须包括对感染伤口的外科清创术或异物切除。起始治疗可应用AMK加CXT(12 g/ d) 。可根据临床好转情况和药物敏感试验结果,考虑改用两药联合口服治疗,如CTM加FQ。严重病例的疗程至少3 个月,骨骼感染至少6 个月。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华31M. marinum2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华332012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华35A small, raised, erythematouslesion developed on the dorsum of the hand of a 35-year-old man who worked in a pet shopNguyen C. N EnglJ Med 2004;350:e82012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华322012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华342012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华36光产色菌偶发分支杆菌2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华37Mycobacterium marinarum皮肤感染一线药:Rifampicin+ Ethambutol二线药: TMP-SMX; Clarithromycin; Amikacin; Kanamycin; Minocycline; Doxycycline2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华39•Mycobacterium kansasii•堪萨斯分支杆菌-类似结核但较轻-一线药: INH + Rifampicin+ Ethambutol-二线药: Ethionamide; Cycloserine; Clarithromycin; Amikacin; Streptomycin2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华41非典型分支杆菌•非人传人•比结核轻•MAC –AIDS晚期，不可治愈-一线药: azithromycin500 mg OD or clarithromycin500 mg BID + ethambutol15 mgkdor Clofazimineor Ciprofloxacin 750mg BID or Amikacin-二线药: Rifabutin300 mg OD; Rifampicin; Ethionamide; Cycloserine; Imipenem-prophylaxis in AIDS pts.: Rifabutin300 mg OD2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华38•Mycobacterium scrofulaceum瘰疬分支杆菌-cervical lymphadenitis-治疗: surgical excision•Mycobacterium fortuitum偶发分支杆菌-慢性肺部和软组织感染-一线药: Amikacin+ Doxycycline-二线药: Cefoxitin; Rifampicin; TMP-SMX; Ciprofloxacin; Ofloxacin; Imipenem; Clarithromycin2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华40预防医疗机构相关NTM感染与假暴发•静脉导管: 留置中心静脉导管患者，尤其是骨髓移植受体，应该避免自来水污染或接触其导管。•纤维内镜: 避免自动清洗机使用自来水（tap water ）清洗内镜，手工清洗也一样. 清洗完后最终应用酒精冲洗（alcohol rinse）。•局部注射: 避免用benzalkoniumchloride (e.g., Zephiran) 作为皮肤消毒剂，因为它允许如脓肿分支杆菌等分支杆菌生长。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华42识别和避免不明注射药物或未批准物质的危险性。如外科1.不在手术室应用自来水或自来水做的冰，特别是心脏手术时或augmentation mammoplasty时。2.不用自来水冲洗开放伤口。3.门诊做整容手术如吸脂或augmentation mammoplasty一定要认真遵循灭菌指南。•痰收集标本时不允许用自来水嗽口。Recognition of outbreaks2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华43一、高度重视非结核分支杆菌医院感染预防与控制工作•医疗机构应当高度重视非结核分支杆菌医院感染的预防与控制工作，加强组织领导，强化安全意识，严格执行《医院感染管理办法》及有关医院感染控制的技术和标准，明确并落实各部门预防和控制医院感染的职责，建立医院感染管理责任制。针对非结核分支杆菌流行病学特点及医院感染预防与控制的各个环节，制定并完善相应的规章制度和工作规范，切实从管理及技术等方面采取有效措施，加强管理。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华45二、采取有效措施预防和控制非结核分支杆菌医院感染（二）加强手术器械等医疗用品的消毒灭菌工作。消毒灭菌是预防和控制非结核分支杆菌医院感染的重要措施。医疗机构要按照《医院感染管理办法》、《消毒管理办法》等有关规定，切实做好手术器械、注射器具及其他侵入性医疗用品的消毒灭菌工作。对耐高温、耐高湿的医疗器械、器具和用品应当首选压力蒸汽灭菌，尽量避免使用液体化学消毒剂进行浸泡灭菌。使用的消毒药械、一次性医疗器械、器具和用品应当符合国家有关规定。一次性使用的医疗器械、器具和用品不得重复使用。进入人体组织和无菌器官的相关医疗器械、器具及用品必须达到灭菌水平，接触皮肤、粘膜的相关医疗器械、器具及用品必须达到消毒水平。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华47卫生部关于加强非结核分支杆菌医院感染预防与控制工作的通知卫办医政发〔2010〕88号各省、自治区、直辖市卫生厅局，生产建设兵团卫生局：非结核分支杆菌是自然界中广泛存在的一种条件致病菌，存在于水、土壤和气溶胶中，可以导致免疫力低下的患者发生感染。近年来，部分基层医疗机构发生因手术器械、注射器具及医疗用水等灭菌不合格、使用不规范造成患者手术切口、注射部位非结核分支杆菌感染暴发事件，对患者健康造成危害，对社会造成不良影响。为进一步加强非结核分支杆菌医院感染的预防与控制工作，保障医疗安全，现将有关要求通知如下：2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华44二、采取有效措施预防和控制非结核分支杆菌医院感染•（一）加强重点部门的医院感染控制工作。医疗机构应当加大对重症监护病房（ICU）、手术室、新生儿室、血液透析室、内镜诊疗中心（室）、消毒供应中心、治疗室等医院感染重点部门的管理。贯彻落实《重症医学科建设与管理指南（试行）》、《医院手术部（室）管理规范（试行）》、《新生儿病室建设与管理指南（试行）》、《医疗机构血液透析室管理规范》、《医院消毒供应中心管理规范》等有关技术规范和标准，健全规章制度、细化工作规范、落实各项措施，保证医疗安全。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华46二、采取有效措施预防和控制非结核分支杆菌医院感染（三）规范使用医疗用水、无菌液体和液体化学消毒剂。医疗机构应当遵循无菌技术操作规程，规范使用医疗用水、无菌液体和液体化学消毒剂等，防止二次污染。氧气湿化瓶、雾化器、呼吸机、婴儿暖箱的湿化装置应当使用无菌水。各种抽吸的输注药液或者溶媒等开启后应当注明时间，规范使用，并避免患者共用。无菌液体开启后超过24小时不得使用。需要使用液体化学消毒剂时，要保证其使用方法、浓度、消毒时间等符合有关规定。同时加强对使用中的液体化学消毒剂的浓度监测。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华48二、采取有效措施预防和控制非结核分支杆菌医院感染（四）严格执行无菌技术操作规程。医疗机构医务人员实施手术、注射、插管及其他侵入性诊疗操作技术时，应当严格遵守无菌技术操作规程和手卫生规范，避免因医务人员行为不规范导致患者发生感染，降低因医疗用水、医疗器械和器具使用及环境和物体表面污染导致的医院感染。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华49三、加强对医务人员的培训•医疗机构应当加强对全体医务人员医院感染预防与控制知识的培训，特别要加大对一线医务人员非结核分支杆菌医院感染预防与控制措施的培训力度，强化防控意识，加大对消毒灭菌、无菌技术操作、手卫生及隔离等措施的落实力度，提高医务人员有效预防和控制医院感染的工作能力和处置能力，切实保障医疗安全。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华51二、采取有效措施预防和控制非结核分支杆菌医院感染（五）加强医院感染监测工作。医疗机构要加强重点部门（重症监护病房（ICU）、手术室、新生儿室、血液透析室、内镜诊疗中心（室）、消毒供应中心等），重点部位（导管相关性血流感染、外科手术部位感染等）以及关键环节（各种手术、注射、插管、内镜诊疗操作等）医院感染监测工作，及时发现、早期诊断感染病例。特别是医疗机构发生聚集性、难治性手术部位或注射部位感染时，应当及时进行非结核分支杆菌的病原学检测及抗菌药物敏感性、耐药模式的监测，根据监测结果指导临床及时应用抗菌药物，有效控制非结核分支杆菌医院感染。•医疗机构发生非结核分支杆菌感染的暴发时，应当按照《医院感染管理办法》、《医院感染暴发报告及处置管理规范》等有关规定进行报告。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华50四、加强对医疗机构的管理•地方各级卫生行政部门应当高度重视非结核分支杆菌医院感染预防与控制工作，加强对各级各类医疗机构特别是基层医疗机构的管理、检查和指导，加大对医务人员特别是一线医务人员的培训力度，保证医疗机构预防、控制医院感染的各项工作措施落到实处，保障医疗安全。•制中心及相关机构要协助卫生行政部门对各省级卫生行政部门医院感染质量控辖区内医疗机构非结核分支杆菌医院感染预防与控制进行质量评估和检查指导，促进医院感染预防与控制工作持续改进。2012年6月重点班中南大学湘雅医院吴安华52
