Hp感染和p53表达与胃癌关系的研究进展

Hp感染和p53表达与胃癌关系的研究进展

胃癌是临床上常见的恶性肿瘤，尽管在过去10年全世界胃癌发病总例数呈下降趋势，但发展中国家的胃癌发病率依然很高[1]。人们已经认识到它的发生是一个多阶段、多因素的复杂发展过程。自Wallen和Mashall发现幽门螺旋杆菌以来，其与胃癌发生、发展关系日益受到重视，WHO已将HP列为第一类致癌因子[2，3]。近年来的分子生物学研究表明细胞内存在的癌基因和抑癌基因对细胞的生长发育和终末分化起着正负调控作用[4]。p53是一种抑癌基因，在正常组织中参与了DNA损伤修复、细胞周期调控、细胞凋亡及抑制血管生成等过程[5]。p53基因的失活可导致细胞的恶性转化，与胃癌的发生密切相关。本文将近年来Hp感染和p53表达与胃癌关系的研究进展予以综述。

标签：Hp感染；p53表达；胃癌

1 幽门螺旋杆菌（Hp）与胃癌

1.1Hp概述 幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）于1983年最先由Wallen和Mashall两位科学家发现，两人也因此获得了2005年度的诺贝尔生理学与医学奖。资料表明，Hp的研究相当多[6]，目前普遍认为Hp与胃癌的发生关系密切。

1.2Hp感染在胃癌病变中的作用 自发现HP以来，其在胃癌中的致病作用愈来受到重视，引起有关学者的广泛关注[7，8]。Parsonnet等[9]对数十年前的血清进行HP与胃癌发病前瞻性研究，发现演变为胃癌者HP感染率明显高于未演变为胃癌者，HP感染者胃癌发生的危险性是Hp未感染者的2.77～6倍。于金林、孟卫东、初瑞雪等[10]研究结果显示，胃癌和癌前病变的发生与Hp感染有密切关系。王海珍等[11]研究发现，胃癌前病变与胃癌患者的Hp阳性率无明显差异，但明显高于良性病变和正常胃组织中Hp表达，提示Hp参与胃癌前病变和胃癌的发生。杜志强等人[12]研究结果示早期胃癌Hp感染率为84.0% ，明显高于进展期胃癌（63.0%），与对照组（ CSG）比较差异性显著（P＜0.005），提示Hp感染在早期胃癌的发生中起重要作用。

2 p53与胃癌

2.1p53基因概述

2.1.1p53基因的结构 p53基因是1979年Lane[13]等在研究原病毒40转化细胞时发现的，编码含一393个氨基酸残基的核磷蛋白，分子量约53kDa，所以命名为p53基因[14]，产物为p53蛋白[15]，其含有3个功能域[16]：①N-端的转录激活区；②C-端的同源寡聚区；③中间的DNA结合区，是肿瘤细胞突变的热点区域。

2.1.2p53基因的表达与功能 近年来随着研究的不断深入，人们对p53基因

的表达与功能有了更深刻的了解，现已明确p53基因分野生型和突变型，可表达野生型和突变型蛋白两种产物。野生型p53蛋白为诱导细胞周期停滞和凋亡的转录因子[18]，极不稳定，半衰期仅数分钟，应用免疫组织化学方法检测不出[19]，它具有反式激活功能和广谱的肿瘤抑制作用。突变型p53蛋白构型发生变化，稳定性增加，半衰期延长至1.4～7h，可用免疫组化方法检测出，失去了抑癌作用并有促进Ras等癌基因的作用。p53基因是重要的抑癌基因[20]，具有阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因组稳定、抑制肿瘤血管的生成等功能。

2.1.3p53基因的突变 p53基因可因突变、缺失、重排等形式失活，失去对细胞生长、凋亡、DNA修复等调节作用，但其最主要的失活方式是基因突变。研究表明肿瘤中p53突变可分为三类：①零突变；②负突变；③正突变。当p53基因发生突变后，可合成无功能的多肽链或多肽片段，对肿瘤细胞的基因不再发挥调控作用[21]。

2.2p53在胃癌中的作用 p53基因是基因研究中最广泛深入的抑癌基因。有关胃癌组织p53蛋白表达与肿瘤临床病理参数的关系，研究结果差异较大，尚无明确定论。Giatromanolaki等[22，23]研究认为p53在胃癌发生和发展过程中起重要作用，与胃癌的进展、淋巴结转移及预后关系密切，分化程度差及有淋巴结转移者p53阳性表达率高。Tzanakis等[24]则发现与肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期有关，高表达是预后差的标志。许琦[25]研究提示p53的表达与胃癌分化程度呈负相关；p53在胃癌组织中的表达量随着分化程度的增加相应的降低，对比差异都有统计学意义。李桂青[26]研究发现p53阳性表达率与淋巴结转移及浸润深度有关，而且与肿瘤增殖能力关系密切，提示p53能促进肿瘤细胞增殖和恶性转化，增加其侵袭力。并且发现p53的表达与胃癌的发生部位有关，胃窦部腺癌的p53阳性表达率明显高于贲门部，差异有统计学意义，提示不同部位的胃癌发生和发展机制可能不同，导致p53表达的差异性。

3 胃癌中Hp感染和p53蛋白表达的关系

多种研究表明Hp感染和p53蛋白表达在胃癌的发生发展过程中起着重要作用。袁慧敏等[27]研究表明胃癌组、胃粘膜异型增生组及胃粘膜肠化生组的Hp感染率及p53蛋白阳性表达率均明显高于慢性胃炎组（P＜0.05），p53蛋白的表达可能是HP致癌的作用机制之一。李红霞[28]研究表明在慢性胃炎、胃粘膜异型增生、胃癌的进展过程中，p53蛋白的表达水平在增高。

4 问题与展望

目前，Hp感染和p53表达与胃癌的关系研究较为广泛，研究表明Hp感染与p53基因突变均与胃癌的发生有着密切的关系，Hp感染与细胞凋亡调控蛋白p53可能存在相互协同关系。Hp和p53检测对胃癌早期诊断和治疗具有重要价值，但目前仍无法通过Hp或者p53蛋白的检测明确无症状人群胃癌早期的诊断，随着研究的深入，相信Hp及p53蛋白的研究可以对胃癌早期的诊断、治疗效果以及预后评价能取得突破性进展。

参考文献：

[1]Jemal A，Bray F，center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.[2]Marshall B J，Warren J R.Unidentified curved bacilli in the stomachof patients with gastritis and peptic ulceration[J].Lancet，1984，1（8390）：1311-1315.

[3]Roesler B M，Costa S C，Zeitune J M.Eradication treatment of Helicobacter pylori infection：its importance and possible relationship in preventing the development of gastric cancer[J].ISRN Gastroenterology，2012，2012：935410.

[4]黄利.p53蛋白和ki-67抗原在胃癌组织中的表达及意义[D].安徽医科大学，2012.

[5]Mrena J，Wiksten JP，Kokkola A，et al，COX-2 is associated with proliferation and apoptosis markers and serves as all independent prognostic factor in gastric cancer[J].Tumour Biol，2010，31（1）：1-7.

[6]张建中.幽门螺杆菌与胃癌相关研究[J].中华流行病学杂志，2008，12（6）：123-126.

[7]Xia HH，Talley NJ.Apoptosis in gastric epithelium induced by Helicobacter pylori infection：implications in gastric carcinogenesis[J].Am J Gastroenterol，2001，96（1）：16-26.

[8]Saxena A，Shukla SK，Prasad KN，et al.Analysis of p53，Kras gene mutation & Helicobacter pylori infection in patients with gastric cancer & peptic ulcer disease at a tertiary care hospital in north India[J].Indian J Med Res ，2012，136（4）：664-670.

[9]Parsonnet J Vandersteen D Goates J et al. Helicobacter pylori infection in intestinal and diffuse gastric adenocarcinoma[J]. J Natl Cancer Inst，1991，83（12）：881.

[10]于金林，孟卫东，初瑞雪，等.幽门螺杆菌感染和p53 表达与胃癌及胃癌前病变关系的临床研究[J].中国当代医药，.2014，21（2）：38-40.

[11]王海珍，孙聪.幽门螺杆菌感染与胃部疾病的相关性[J].中国肿瘤，2014，23（3）：214-217.

[12]杜志强，龚忠义，谭维萍.幽门螺旋杆菌感染与胃癌发生的临床研究[J].华西医学，2000， 15（3）：324.

[13]Lane DP，Crawford LV.T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells[J].Nature，1979，278（5701）：261-263.

[14]王金莹.胃粘膜病变中某些相关癌基因结构与表达异常的研究[J].国外医学：肿瘤学分册，1994，（06）：2.

[15]Rogel A，Popliker M，Webb CG，et al.p53 cellular tumor antigen analysis of mRNA levels in normal adult tissues enbryos and tumors[J].Molcell Biol，1985，5：285l-2855.

[16]Baker s J，Fearon ER，Nigm JM，et al.Chromosome 17 de-letions and p53 gene mutations in colorectal carcinoma[J].Science，1989，244（4901）：217-221.

[17]Giaannoudis A，Herrington cS.Differential expression of p53 and p21 in grade cervical squamous intraepithelial 1isions in-fected with low，intermediated，and high risk human papillo maviruses[J].Cancer，2000，89（6）：1300-1307.

[18]Levine AJ.p53，the cellular gatekeeper for growth and division[J].Cell，1997，88：323-331.

[19]Selvakumaran M，Lin HK，Miyashita T，et a1.Immediate early up-regulation of bax expression by p53 but not TGF beta l：a paradigm for distinct apoptotic pathways[J].Oncogene， 1994，9：179l-1798.[20]狄根红，刘刚，吴炅，等.乳腺癌患者外周DNAp53基因突变的检测及其与预后关系的研究[J].中国肿瘤杂志，2003，25：137-140.

[21]Levi E，Stryker SJ，Rao MS. p53 protein over expression in colorectal tumors from patients With familial adenomatous polyposis Is it an early or later event[J].AM J Gastroenteral，1996，91（ 1）：11.

[22]Giatromanolaki A，Kourakis MI，Stathopoulos GP，et al.Angiogenic interactions of vascular endothelial growth factor，of thymidine phosphorylase，and of p53 protein express in locally advanced gastric cancer [J].Oncol Res，2000，12：33-41.

[23]Kim DH.Prognostic implications of cyclin B1，p34cdc2，p27（Kipl） and p53 expression in gastric cancer [J].Yonsei Med J，2007，48：694-700.

[24]Tzanakis NE，Peros G ， Karakitsos P，et al.Prognostic significance of p53 and Ki67 proteins expression in Greek gastric cancer patients [J].Acta Chir Bleg，2009，109：606-611.

[25]许琦.p53和ki-67蛋白在胃癌中的表达研究[J].中国卫生产业，2014，7：84-85.

[26]李桂青.HSP60和P53在胃癌中的表达及意义[J].临床消化病杂志，2014，26（1）：11-14.

[27]袁慧敏.胃癌及癌前病变中p53蛋白表达与HP感染的关系[J].实用肿瘤学杂志，2007，21（1）：50-51.

[28]李红霞.HP感染与胃癌和癌前病变中p53蛋白表达关系[J].中国社区医师医学专业，2012，7（14）：275-276.