国食药监注 〔2010〕 387 号附件：
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
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CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）
2.3.S.4 原料药的控制 2.3.S.4.1质量标准
按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1（注明页码）。
检查项目 外观 溶液的颜色与澄 清度 溶液的pH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量 — — 6
方法 放行标准限度 货架期标准限度 2.3.S.4.2 分析方法
列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。 分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。
举例：
列明各色谱方法的具体条件 项目 含量测定 有关物质 残留溶剂 分析方法 HPLC法 色谱柱：…… 流动相：…… 检测波长：…… 流速：…… 柱温：…… 采集时间：…… 系统适用性试验要求：…… …… …… 2.3.S.4.3分析方法的验证
按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。示例如下：
含量测定方法学验证总结
项目 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性
验证结果及结论 （1）稀释液或流动相与主成分之间达到良好分离； （2）强制破坏性（热、光照、氧化、酸、碱）试验下主峰峰纯度≥98.0%，降解产物和主成分达到良好分离 在0.03-32mg/ml范围内线性良好，r2=0.9997 3µg/ml，符合检测需要 在80%-120%浓度范围内，平均回收率为98.7-101.3%，RSD为0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD<2%的要求 仪器精密度、重复性、中间精密度均≤2% 样品溶液在室温下放置24h含量测定结果为99.0-101.0%，表明溶液在室温下放置24h稳定 — 7 —
耐用性 柱温、流动相、检测波长进行微小调整，对检测结果无影响，方法耐用性较好 详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）。 2.3.S.4.4 批检验报告
三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）。
解析：
以表格形式汇总不少于三个连续批次的检验结果 产品信息 批号1 批号2 生产地点 生产时间 生产批量 用途 检测项目 放行标准 批号1 批号2 外观 溶液颜色与澄清度 溶液PH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 含量 批号3 批号3
2.3.S.4.5 质量标准制定依据
质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）。 2.3.S.5 对照品
药典对照品：来源、批号、含量。
自制对照品：简述制备方法、含量和纯度标定的方法及结果。
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详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）。 2.3.S.6 包装材料和容器 项目 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 包装容器 详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）。 2.3.S.7 稳定性 2.3.S.7.1稳定性总结
样品情况：（按下表填写）
批号 生产日期 生产地点 批量 包装 试验类型 例如，影响因素、加速或长期试验 考察条件：（按下表填写）
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试验条件 考察项目 计划取样点 已完成的取样点 解析： 除了给出试验样品表格、考察条件表格外，还需要给出稳定性结论：对各项稳
定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮存条件和有效期。 举例如下：
光照影响因素试验显示本品对光照不稳定，颜色加深、有关物质明显增加，提示本品要遮光保存；三批中试规模样品（复合膜袋包装）进行了6个月的加速稳定性研究和24个月的长期稳定性研究，随着贮存温度的升高和贮存时间的延长，有关物质略有增加（增加约0.2%），在质量标准范围内，其他各项指标无明显变化。根据以上研究结果，可以支持本品在包装条件下，遮光、密封保存24个月的有效期。
2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案
详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）。 拟定贮存条件和有效期： 2.3.S.7.3 稳定性数据
按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）。
考察项目 方法及限度（要求） 试验结果 目视观察，应符合质在0至18月考察期间，各性状 量标准的规定 有关物质 — — 10
时间点均符合规定 HPLC法，杂质A不在0至18个月考察期间，得过0.3%，其他单一杂质A最大为0.15%，单杂质不得过0.1%，总一杂质最大为0.08%，总杂质不得过0.8% 杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势 HPLC法，不少于在0至18个月考察期间，98.0% 含量 低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势 含量变化范围为98.4%（最说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。 对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。
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CTD格式申报资料撰写要求（原料药）
一、目 录
3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
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3.2.S.2.3 物料控制
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定
3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2 杂质
3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结
3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据
二、申报资料正文及撰写要求
3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准
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按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。
检查项目 外观 溶液的颜色与澄清度 溶液的pH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量 方法（列明方法的编号） 放行标准限度 货架期标准限度 说明： 放行标准与货架期标准为CTD新增内容，放行标准——企业内控标准，货架期
标准——注册标准；
CTD格式的质量标准，有别于CP格式
原料药厂与制剂厂标准——同一原料药可根据制剂的不同特点，设置不同的针
对性质控项目
SFDA审定颁布CP格式的标准，因此申报时需在CDE网站提交CP格式的质量标
准 解析：
检查项目根据品种各有不同；
试验方法只需要填写方法名称（例如，HPLC法），需要附带方法编号，该编号
企业自行拟定，但需要具有唯一性，对应于3.2.S.4.2里面具体的分析方法。 举例
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3.2.S.4.2 分析方法
提供质量标准中各项目的具体检测方法。
基本要求：
分质量标准中各项目的具体检测方法
质量研究和稳定性研究中使用、但未定入质量标准的分析方法 SOP格式的分析方法，有别于CP格式，较CP格式更为详尽 分析方法选择的相关考虑
（1）常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法 （2）分析方法应尽量简便、快捷、先进
（3）检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法 （4）注意质量标准中各方法的互补性
（5）针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法
解析：
包括项目、检查方法，具体试验操作，如供试品、对照品、流动相、系统适应
性溶液等的配制方法，色谱条件，如色谱柱（型号、柱长度、内径、填料粒径）、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适应性、进样体积，计算公式等。——分析方法按照企业SOP格式整理，不能按照中国药典格式整理，例如“按照中国药典2010版附录XXX项下操作”。
此处的分析方法应该包括定入质量标准中的分析方法和未定入质量标准但进行
了研究的方法。
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举例如下:
项目：杂质检查（3.2.S.4.2.X） 检查方法：HPLC法
实验条件：C18柱（型号，长25cm，内径4.6mm，填料粒径5µm）；UV检测器（检测波长220nm）；柱温：50℃；流动相：含三乙胺pH8.0磷酸盐缓冲液/乙腈/四氢呋喃（9:6:1）；流速：1ml/min，运行时间：40min。
系统适应性：取活性成分标准品3mg和杂质II 6mg，加流动相溶解稀释至50ml，量取20µl,按上述色谱条件试验，活性成分、杂质II先后洗脱，分离度大于2.5。按照上述色谱条件反复操作6次，所得活性成分峰面积的标准差小于2.0%。 具体试验操作：取本品（约相当于活性成分12mg），加乙酸乙酯：正己烷（3:1）20ml，振荡10min，离心；取上层液10ml，减压挥干溶剂；残留物加入流动相5ml溶解得供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作对照溶液。量取对照溶液20µl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10%-20%；在分别量取供对照溶液和供试品溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，色谱图记录至40min；对照溶液中的主峰面积At、供试品溶液中各杂质的峰面积Ai均通过自动积分法测定，以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计算得出各杂质的含量，总杂质为各杂质的和。杂质I（相对保留时间为0.24-0.28），杂质II（相对保留时间为1.18-1.22）。 计算公式：
各杂质的量（%）=Ai/At 杂质总量（%）=∑i
3.2.S 4.3分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：
含量测定方法学验证总结
项目 专属性 线性和范围 — — 16
验证结果 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 说明： 验证内容与结果——根据检测项目的要求、结合检测方法的特点，全面、针对
性的验证方法的可行性
原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证
可不验证现行版药典凡例和附录收载的常规项目，如硫化物、硫酸盐、炽灼残
渣、重金属、pH值 资料要求同制剂
（1） 将进行方法学验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等
信息列表；
方法验证用样品信息 制剂 批号 批量 试制日期（年月） 试制地点 （2） 质量标准及未定入质量标准中各项的检查方法的验证内容、验证结
果，列表给出数据，同时附上典型的图谱； （3） 包括检测方法的选择和检测方法的验证；
（4） 先以表格的形式呈现验证结果，在逐项呈现具体的验证方法和结果。
举例：
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3.2.S.4.4 批检验报告
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。
解析：
样品应能够代表上市产品的质量（中试以上规模）
提供批检验报告的目的：限度依据、方法重现性、工艺波动性——实际研发过
程会有多批数据，一般情况下，除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总（以表格的形式呈现）
检测项目、方法、限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应 以表格形式汇总不少于三个连续批次的检验结果 产品信息 批号1 批号2 批号3 生产地点 生产时间 生产批量 用途 检测项目 放行标准 批号1 批号2 批号3 外观 溶液颜色与澄清度 溶液PH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 — — 18
含量
3.2.S.4.5 质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。
解析：
从项目设置、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量 自制品的批数、批号、批产量；市售品的来源、批号、生产日期；对比研究的
项目、结果；全面评估其质量是否“一致”或“等同”
报告产品的杂质谱分析情况，明确标准中特定杂质的控制依据
关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，例如粒度、晶型等研究
问题与讨论：
质控项目选择的相关考虑
（1） 参考标准要素，设置常规研究项目
（2） 充分考虑品种具体特点，结合药学研究结果，确定针对性的质控项目 （3） 注意与药品安全、有效及制剂生产与制剂标准的关联性
（4） 跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断提升质控水平 （5） 根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关类容 标准限度确定的相关考虑
（1） 基于对药品安全性和有效性的考虑
（2） 药典标准——仿制药确定限度的参考依据为国内外最新药典标准 （3） 相关研究资料，与原研产品的质量对比 （4） 用于毒理和临床研究用样品的试验数据 （5） 加速试验和长期试验的稳定性研究结果 （6） 生产工艺、分析方法可能波动的合理范围 如何实现杂质的全面控制
（1）杂质控制理念的变迁：纯度控制——杂质控制——杂质谱控制 （2）杂质分析的检测手段 （3）杂质谱分析的切入点
① 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 ② 基于结构特征，分析可能的降解产物
③ 通过强降解试验，验证降解产物的存在和检出 ④ 与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同
强降解试验：确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径；用于检测方法的专
属性验证；更好的了解药物分子内在的稳定性情况，为稳定性试验条件的选择提供信息。
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试验设计：样品——一批；试验内容——热（高于加速试验温度10℃,如50、60℃）、
湿（RH 75%或更大）、氧化、光照、水解等；样品状态：固体、溶液或混 悬液；降解条件：无明确规定，强度、持续时间等需要根据药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适度的降解条件（一般主成分降解5-20%）。
3.2.S.5 对照品
药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。
药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。
研发中标准物质选用的一般考虑：
中检所已有发放、提供
（1）使用方法与说明书相同：使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供标签、使用说明书，不应使用其他来源；
（2）使用方法与说明书不同：定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，建议采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；色谱法含量测定用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
中检所尚无对照品供应时：
（1） 使用可靠来源的对照品——国外官方对照品（标签、说明书） （2） 制备标定对照品——提供相应研究资料，制定对照品质量标准 （3） 及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜 自制对照品的相关信息
（1） 主成分对照品
① 通用名、结构式、分子式、分子量 ② 化学名、含量、来源、用途、贮藏 ③ 制备方法
④ 定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定（各种技术）
（2） 杂质对照品
① 名称、结构式、分子式、分子量 ② 化学名、含量、来源、用途、贮藏
③ 定性：UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射（解析或提供对照图谱） ④ 定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术） （3） 混合对照品（定位）
① 各组分名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）
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② 来源、用途、贮藏
③ 定性具体方法与限度要求
3.2.S.6 包装材料和容器
（1）包材类型、来源及相关证明文件：
项目 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 包装容器 注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。
例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。 （2）阐述包材的选择依据。
（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。
解析：
提供包材的生产商、注册证、质量标准、检验报告等证明性文件，包材注册证
是否在有效期内
选择依据是否充分：避免不合理的包材的使用，例如PVC（输液）、天然胶塞、
非易折安瓿等包材强制淘汰的材料。
内包材是否对药品起到足够的保护作用：避光，防止微生物污染，避免氧气/
水蒸汽的渗透
3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。可以表格形式
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提供以上资料，具体可参见制剂项下。
解析：
原研产品的贮藏条件为稳定性考察条件的选择提供信息；
考察项目：选择在药品贮藏期间易于变化，并可能影响到药品质量、安全性和
有效性的指标，以便灵敏、客观、全面地反应药品稳定性；
（1） 各项目的检测方法和限度与货架期标准一致
（2） 质量标准中未包括的项目，是否提供了方法学研究资料
有效期：根据长期稳定性研究情况最终确定。
3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续的稳定性研究方案。
解析：
后续稳定性研究方案（试验方案，各时间点的考察项目，考察项目、方法和可
接受标准均用表格形式呈现） 举例：
表3.2.S.7.2.X 稳定性试验 温度 湿度 包装形式 保存时间 表3.2.S.7.2.X 稳定性试验项目、方法及限度 项目 试验方法 货架期标准限度 性状 鉴别 渗透压比 pH值 有关物质 粒度分布 不溶性微粒 无菌 苯扎氯铵含量（抑菌剂） 含量 再分散性 重量变化（半透性容器） — — 22
表3.2.S.7.2.X 各时间点的检测项目 检测项目 长期试验 性状 ○ 鉴别 ○*1 渗透压比、渗透压 ○ pH值 ○ 有关物质 ○ 粒度分布 ○ 不溶性微粒 ○*1 无菌 ○*1 苯扎氯铵含量（抑菌剂） ○ 含量 ○ 再分散性 ○ 重量变化（半透性容器） ○ *1：12、24、36个月时检测。
3.2.S.7.3稳定性数据汇总
以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。
说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。
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附：色谱数据和图谱提交要求
药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）》的相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。
用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：
一、标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injection time）精确到秒，对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。
二、应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。 三、色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。
申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。
说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）。
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