胆汁酸代谢及其临床应用

胆汁酸代谢及其临床应用广州医学院第二附属医院传染科黄贤磷󰀁,近年来国内巳陆续开展血清结合胆酸的侧定经与常规肝功能试验比较。󰀁一显示其一定的优越性󰀁󰀂竖󰀁还原结合型鹅脱氧胆酸󰀁竺竺值得推广应用介。。。勺口,八二本文拟有关胆汁酸的代谢及其临床应用作一简以供参考一一今。幻七几。。。。刀,󰀁,几脱氢一一白脱氢󰀁󰀁以兰些乙󰀁󰀁󰀁󰀂通常󰀁󰀁󰀂将肝细胞直接合胆汁酸的生成正常人胆汁的胆汁酸可分为二大类󰀁成的胆汁酸称初级胆汁酸一󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁而游离把肠菌作用下产生的胆汁酸称为次级胆汁酸有󰀁󰀂󰀁二󰀁主要胆汁酸占少量主要有胆酸󰀁󰀁󰀂󰀁鹅脱氧胆二󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂 󰀁󰀁酸󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁脱氧胆酸󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁及小量熊脱氧结合胆胆酸󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁和石胆酸󰀁󰀁󰀂 󰀁胆汁酸的吸收肠粘膜细胞主要通过回肠的特异性主动转运及回肠过微胶粒通透方式吸收结肠的非特异性被动扩汁酸成由游离胆汁酸分别和甘氨酸或牛磺酸结合而散两种方式进行胆汁酸的重吸收󰀁此外少量可通占绝大部分但不重要󰀁胆汁酸是在肝细胞内󰀁微粒体等部位󰀁在一系列酶的催化下的胞液及线粒体由胆固醇转化生成月主动转运吸收在回肠下端通过主动实验证明外源性胆固醇的󰀁󰀂一󰀁󰀂󰀁也转变为转运机构进行󰀁主要特点如下约󰀁󰀂󰀁以上的结合胆汁酸以此种方式被吸胆汁酸亦即胆固醇是胆汁酸合成的唯一前体在肝细胞微粒体内胆固醇的类固醇环改变形成󰀁󰀁经胆收酸󰀁结合胆汁酸的吸收速度远高于游离型胆汁含三个经基的胆汁酸󰀁如󰀁󰀂󰀁的吸收固醇再转变为󰀁󰀂经胆幽󰀁烯󰀁酮进一步侧链氧化形成󰀁󰀂和󰀁󰀁󰀁󰀁二等形成胆盐腔它们分别和甘氨酸或牛磺󰀁酸结合形成初级󰀁结合󰀁胆汁酸然后与󰀁󰀁和󰀁󰀂倍较含二个经基的胆汁酸󰀁如󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁快约󰀁󰀁与少量的游离胆汁酸盐随胆汁排入肠。󰀁回肠下端发炎或进行空一结肠吻合术后肝内每日合成胆汁酸约󰀁󰀁󰀁克肠肝循环可发生严重障碍随粪便排出的胆汁酸量在回肠及结肠进行胆汁酸的肠肝循环随胆汁排入肠道的各种胆盐的同时会显著增加󰀁二󰀁在发挥生理作用被动扩散吸收主又被肠菌作用并大部分󰀁󰀁󰀁󰀁以上󰀁要特点为󰀁󰀁被肠壁重吸收结合一起由肠道重吸收的胆汁酸与血浆蛋白为肝细胞摄的约󰀁󰀁󰀁的胆汁酸通过这种方式被吸收经门静脉血流输入肝脏游离型的胆汁酸的被动扩散速度大于结合型取重行排入胆汁游离胆汁酸先在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合成毒性较低的结合胆汁酸胆汁排出肠道然后再随󰀁主动转运速度慢的胆汁酸󰀁即含经基数少其被动扩散速此即肠肝循环正常人每日胆汁酸的度都相对的快离子的吸收的速度快󰀁󰀂次肠肝循环约弓一󰀁每次约有󰀁克多的胆汁酸排入由于在肠道的󰀁󰀁下胆汁酸大部分解离成为大加仁所以通过被动扩散而吸收的量不多一肠菌作用进人肠道的结合胆汁酸在与食量产生次级胆汁酸的结肠区󰀁回肠区因肠菌少级胆汁酸生成量有限󰀁的被动吸收能力较弱次物一起沿小肠下降至回肠末端和盲肠结肠区段肠菌作用下结合胆汁酸的肤键先被水解在卜所以然后又部分󰀁󰀁及大部分󰀁󰀁󰀁排出体外󰀁󰀁󰀁󰀁不被吸收随粪便󰀁转变成各种还原型胆汁酸如结合型胆酸竺蟹每天粪便中排出的胆汁酸约󰀁󰀁。󰀁律,实际上是胆酚辅酶󰀁”实际上是鹅脱氧胆酸辅酶󰀁一饭一克胆汁酸合成的调节综上所述胆汁中的胆汁酸有󰀁󰀂󰀁以上可参与一反馈作用与肠肝循环有关如自肠道重󰀁肠肝循环排出,径󰀁正常可有小量经常消失而被新生成的󰀁吸收的胆汁酸减少则肝内胆汁酸的合成增多󰀁󰀁胆汁酸所代替󰀁其消失可能有三种途径󰀁󰀁由肾倍󰀂󰀁反之则否󰀁己证明催化胆汁酸合成的限速酶在肝破坏󰀁由大便排出󰀁为最重要途羚化酸󰀁受胆汁酸的负反馈调节二甲状腺素有促进肝细胞中胆固醇了󰀁一经甲亢者体内利用胆肠肝循环与胆汁酸池󰀁包括󰀁󰀁约占󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂约󰀁󰀁󰀁化酶和侧链氧化酶活性的作用固醇合成胆汁酸的能力提高󰀁󰀁󰀂约󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂󰀁约󰀁󰀁󰀁和胆汁酸分泌量增加而总胆汁酸池󰀁肠肝循环内的胆汁酸总量󰀁的量有发生低胆固醇血症󰀁相反甲状腺机能减退病人胆关汁酸合成减少为便于理解血浆胆固醇浓度常可升高由于甲现将胆汁酸在肝内的生成结亢患者胆汁中增加的主要是结合󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁󰀂量基本无改变结合合排泄和肠肝循环以简图概括如下三用不饱和脂肪酸如亚油酸亚麻酸可促进胆固醇向胆汁酸转化和抑制胆汁酸肠肝循环的作从而降低血浆胆固醇浓度四雌激素可抑制胆汁酸的合成使胆固醇朝向胆固醇脂的形成增加成从而减少胆汁酸的形胆汁酸的生理作用一促进脂溶性食物的消化吸收每󰀁毫克结合胆汁酸可促使约󰀁󰀂毫克的脂溶性物质吸收二防止胆汁中胆固醇的析出沉积发生胆固醇性胆结石󰀁因胆固醇󰀁约占胆汁中固体成分的󰀁󰀁󰀁󰀁在胆盐和卵磷脂的共同作用下处于溶解状态三附图调节体内胆固醇代谢大量胆固醇在肝内胆汁酸代谢示意图󰀁在肝脏󰀁转化成胆汁酸馈作用素并以胆盐形式排人肠道而从肠道重吸收的胆汁酸反过来又对肝内胆汁酸的合成起反因此凡能抑制肠中胆汁酸重吸收的纤维生成胆固醇,初级胆汁酸初级󰀁结合󰀁胆汁酸󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁药物󰀁如降脂树脂󰀁或有胆痰等情况均可使排泄盐,胆肝内胆脂酸量下降加使胆固醇转化成胆汁酸的量增随胆汁排出胆汁中的胆汁酸主要是结合胆汁酸盐从而降低血浆胆固醇的浓度当排入肠腔的胆汁酸减少时只有少脂类及脂溶性维量游离胆汁酸󰀁肠肝循环󰀁生素吸收障碍引起脂肪泻及脂溶性维生素缺乏回肠病变或手术切除者当因为不能将结合胆汁酸有󰀂󰀁以上被肠壁重随胆汁排入肠道的各种胆盐󰀁吸收经静脉血流进入肝脏效的重吸收而排入结肠及甘氨酸收被细菌水解成游离胆汁酸为肝细胞摄取重行排到前者能抑制水钠氯及碳酸氢的吸胆汁促进钾的分泌引起胆汁酸性腹泻后者经细重吸收主要在回肠下端通过主动转运机构进菌作用转变成乙醛酸吸收回肝起尿路草酸结石氧化成草酸可引行少数进人结肠的结合胆汁酸在肠菌作用下形成次级胆汁酸胆汁酸的毒性胆汁酸的毒性因其化学结构而异氧胆酸经被动扩散吸收未被吸收的次级胆最毒者为去汁酸随粪便排出依次为胆酸牛砧湖旦酸甘氨胆酸胆汁一󰀁旦一酸为全部胆汁中主要毒性因素中任何一种成分的毒性较大而全部胆汁又比其,肝胆疾病时性󰀁当血清胆红素仍正常时空腹血血清中可能由于含有清胆汁酸通常己升高血清胆汁酸如此明显的教感胆汁酸池然而蛋白质几乎能将胆汁酸的毒性作用全部中和且其中一个方面是因为与胆红素相比正常时量极微从肠壁重吸收经门静脉进入肝脏的胆汁酸大得多此外虽然二者均自胆汁排出只几乎均为肝细胞所摄取故转人大循环的胆汁酸含有胆汁酸经肠肝再循环和储存在胆囊󰀂排出量约大于胆红素󰀁󰀁且胆汁酸的通常血清胆汁酸含量为󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁微克󰀁倍因此即使肝脏排泄毫升左右󰀁功能的轻微缺损的升高将使血清胆汁酸比胆红素更明显胆汁酸有下列特殊毒性作用毒扁豆硷样作用使胆硷醋酶灭能引起当黄疽或高胆红素血症时通常均有空腹胆汁心动过缓󰀁出汗增多神经肌肉活力增加而不能阻酸升高的但先天性高胆红素血症和溶血时例外因断刺激的传播肝脏对胆汁酸和胆红素的摄取和排泄的机制是不同对红细胞的特殊溶血作用在试管中最易而后者󰀁先天性高胆红素血症和溶血󰀁不伴有表现出来󰀁󰀁当有非溶血性黄疽存在时在活体不血清胆汁酸的滞留因此有助于黄疽的鉴别诊断易出现溶血现象从上述可见胆汁淤积与黄疽是一个不同的概而胆汁与钙剂结台有抗凝血作用念胆汁淤积指胆汁酸增高而胆红素正常胆囊璧有损窖对胃粘膜肾脏上皮细胞淤积性黄疽则两者均开高在肝脏病变时作用摄取能力减退是由于具有功󰀁动物实验表明石胆酸可引起胆管发炎能的肝细胞减少或流经肝细胞的血流减少血清胆汁酸可明显升高如在急性黄疽型肝炎初期因此胆管上皮细胞增生汁酸结石甚至发生肝硬变且易诱发胆血清胆汁酸明显升胆汁酸检测的临床应用目前我院用󰀁󰀂󰀁测定血清中结合甘氨胆酸的高比胆红素的改变出现早消失快另有指出本检查对评价急性肝炎的恢复方面能试验优于常规肝功含量,此法有操作简便快速可靠的优点且对牛磺胆酸󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁的交叉对慢性活动性肝炎胆汁酸的异常较󰀁󰀁󰀂反应甚少󰀁󰀁󰀁改变出现早比常规功能检测灵敏可靠如二如前所述胆汁酸的代谢与肝脏的合成排泄者结合对估计慢肝的活动情况比单项检测为优肝硬化时胆石症时󰀁󰀂和肠肝循环有关正常情况下肝细胞能从门静脉此功能取决于一种以本法检侧比常规肝功能敏感如不血中高效地选择摄取胆汁酸载体为中介的可饱和机制异的载休蛋白质内少常规肝功能检侧正常而本法异常已证明肝细胞膜上有特血清胆汁酸显著升高可达正常的从而使胆汁酸能透膜进人细胞倍一般认为单纯胆囊结石患者空腹血清胆汁因为胆汁酸持续地排人因此从肠道吸收的胆汁酸仅有微量进人体酸正常胆囊摘除后升高循环每毫升仅为󰀁毫克左右当肝为门静脉血中胆汁小肠󰀁重吸收多󰀁不少资料表明使空腹血清胆汁酸升高酸含最的󰀁󰀁󰀂 胆肠道疾患时特别是肝血清胆汁酸浓度的升高和其他损害时可导致胆汁酸代谢的障碍而有结合胆酸的肝功能试验及肝脏的组织变化是极为吻合的肝细胞仅有轻微坏死时而且异常改变血清胆汁酸浓度的升高常根据临床的应用发现肝损害时结合胆酸的测定比血胆红素的测定及常规肝功能检测更为灵敏比一般常规肝功能试验󰀁如血清酶活性󰀁要灵敏得多但在己确诊的肝病患者血清胆汁酸的测定并有些作者把血清胆汁酸和血清胆红素侧定的不比常规肝功能试验有何特异的优越性而在无黄临床意义与血清尿素氮及肌醉作为检测肾功能的临床意义作了有趣的对比血清胆红素好似血清尿素疽的潜在性肝病的进展期不能检出任何异常时具有肝实质细胞微小的坏死及其他早期肝病等情况下常规肝功能试验尚茸注是受很多因素影响的如生成率和器宫的灌胆汁酸侧定确具诊断价值因而常不能直接反映器官的清除功能而血清。因而在任何组织学变化出现之前作胆汁酸检测的研胆汁酸好比血清肌醉能特异性的反映排泄功能究有实际意义一󰀁󰀁一提高胆汁酸敏感性及特异性的问题胆酸亦增多而肝的清除能力降低所以有些肝硬一餐后二小时血清胆汁酸测定变病人血清石胆酸浓度可升高󰀁󰀁󰀁倍动物实验提肝脏排泄胆汁酸功能的最大负荷是餐后二小时示石胆酸可引起肝硬变因此血中石胆酸升高内正常人由于肝脏对血清胆汁酸的巨大清除能餐后血清胆汁酸在󰀁󰀂分钟升高可加重肝硬变力通常而二小时总之结合石胆酸测定为一敏感的肝功能试验后恢复正常可起到补充目前常用肝功能试验不足之处但不而各种肝脏疾患者都有明显升高能上升幅度由取《󰀁󰀁󰀁󰀁林󰀁󰀁󰀁至󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂广州医学院学报》󰀂󰀁󰀁󰀂󰀁协󰀁󰀁󰀁如一代之选自组报告例肝脏患者餐后值均升高而空腹时有󰀂󰀁例在正常范󰀁上接󰀁󰀂页󰀁皮脂溢出和易摩擦部位外阴部如果围另一组󰀁󰀂例经组织学证实为肝脏疾病其中󰀁󰀂塘尿病控制不好可反复发作并且常和紫瘫及光线例空腹值正常而餐后值全部升高过敏症合并发生如果外用类固醉类皮质激素软膏有人根据胆汁酸升高的时相特点将胆汁淤滞在短时间可并发念珠菌病之类的真菌症分为三度󰀁皮肤痉痒症󰀁轻度胆汁淤滞空腹血清胆汁酸浓度正本症是塘尿病早期由于搪尿病治疗不当而引起常餐后󰀁小时水平升高的皮肤干燥病或皮脂缺乏症的状态它包括泛发型󰀁中度胆汁淤滞󰀁空腹及餐后均升高和局限型󰀁外阴肛门型和头发型󰀁前者考虑并发󰀁重度胆汁攒滞空腹及餐后均显著升高其他的全身疾病󰀁肝疾患肾不全内脏恶性肿瘤者的数值接近等󰀁或因降压药等引起的药疹且两对外阴肛门型的病餐后二小时血清胆汁酸水平比空腹灵敏的原因人应反复进行真菌检查核实有无念珠菌属病并在于󰀁󰀁餐后胆囊收缩大量胆汁酸进人肠内由发对于皮肤干燥病要告诉患者避免过度洗澡和禁吸收经门静脉入肝等于肠再给肝加重胆汁负荷用硫黄剂尼龙毛巾海绵橄榄油乳剂性软󰀁负荷实验󰀁若肝功能受损或有门腔短路血清膏电褥子胆汁酸水平则易升高󰀁空腹值是晚餐后󰀁󰀂小时测󰀁细菌性皮肤疾病定的除非肝功能受损严重通常这段时间内血糖尿病患者的鼻前庭常有金黄色葡萄球菌存中胆汁酸将被肝脏清除而不显示升高在因此可反复发生颜面疖肿󰀁疗󰀁及毛囊炎这此外尚有采取耐量试验如胆汁酸耐量试验时在鼻前庭部涂擦敏感性的某种抗生素软膏可以见󰀁静脉注人一定量的胆汁酸󰀁和口服󰀁󰀂 !耐量效由于指󰀁或趾󰀁甲凹陷引起甲沟炎及肉芽肿时试验以提高胆汁酸检测的敏感性例如空腹血清总应施行拔甲手术炎症症状可以迁延不愈也容易胆汁酸在慢肝时异常率为󰀁󰀂󰀁󰀂 !而󰀁󰀁󰀁󰀁负转成蜂窝组织炎坏死性肌膜炎这时在一般化脓荷后异常率达󰀁󰀂 󰀁󰀂󰀁菌感染外应注意有无芽胞厌氧菌的复合感染二检侧三经基与二经基胆汁酸的比值󰀁真菌性皮肤疾患血中胆汁酸浓度增高的特征取决于所患肝胆反复复发的外阴阴道念珠菌病念珠菌性包疾病的性质胆道阻塞时血清中󰀁󰀂及󰀁󰀁󰀁󰀁皮炎寄生菌性须疮要考虑到糖尿病足癣在糖浓度都增加但󰀁󰀂所占比例较高相反在原发尿病患者也易发生因为它是难治性溃疡的诱因于肝实质细胞的疾病时病人血中󰀁󰀁󰀁󰀂的比例所以注意双脚变化极为重要增高因此血清中三经基胆汁酸二经基胆汁酸的乌病毒性皮肤疾患比值󰀁主要为󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂比󰀁成为“阻塞性与塘尿病并发带状疤疹的特征是水疤周围明显发“肝尖质细胞性肝胆疾病鉴别诊断的基础红水疤个大有时可遍及全身带状疤疹后容易阻塞性黄贫创寸󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁󰀂比值󰀁󰀁可能由留有神经痛治疗初期禁用湿冷敷局部加温于每天排人肠中的胆酸少生成的去氢胆酸减少干燥神经阻滞有效成年人外阴部出现尖锐湿优肝硬变时比值󰀁󰀁可能由于胆酸的合成减少时也应怀疑塘尿病而󰀁󰀂󰀁 的合成不变所致肝硬变时由于血中〔日〕《综合临床》󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁郭良才译以󰀁󰀂󰀁󰀁为主因而在肠中细菌作用下生成的石项乃西审校一󰀁󰀁一