三甲基氢醌（TMHQ）合成技术路线分析
1、三甲基氢醌基本情况简介
2,3,5-三甲基氢醌（TMHQ）作为合成维生素E的重要中间体，其国内来源不足，目前60%依赖进口，因此合成TMHQ具有较大的应用价值和较高的经济效益。
TMHQ在空气中极易被氧化，自然界中并不存在，其主要来源是人工合成以及从石油化工等行业的下脚料中提取。提取工艺存在工艺复杂、产率较低及产品纯度不高等问题，这些因素极大地限制了其应用范围；而人工合成工艺因其原料易得、工艺相对简单、转化率高等优点获得了广泛应用。
人工合成的工艺主要有：
① 首先将原料氧化为2,3,5-三甲基苯醌（TMBQ），再将TMBQ进一步还原为 TMHQ。TMBQ的制备较为复杂，还原反应较容易实现，其还原方法主要有两类，即化学还原法和催化加氢还原法。
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② 首先将原料异佛尔酮氧化得到氧代异佛尔酮，然后氧代异佛尔酮酰化重排得到三甲基氢醌二酯，再将三甲基氢醌二酯水解即得三甲基氢醌。
③ 首先将原料异佛尔酮转变成异佛尔酮的烯醇异构体酯化物，然后异佛尔酮的烯醇异构体转变成酮代异佛尔酮的单酯化物，再将酮代异佛尔酮的单酯化物转变成二酯化物，接着水解即得三甲基氢醌。
2、三甲基氢醌的合成路线
2.1 三甲基苯醌路线合成三甲基氢醌
根据原料以及反应中间产物的种类，可将TMBQ的生产工艺分为三大类，即偏三甲苯法（TMB）、均三甲酚法、 2,3,6-三甲基苯酚（TMP ）法。
2.1.1 偏三甲苯法
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以偏三甲苯为原料制备TMBQ的生产工艺最为常见，这是因为偏三甲苯价廉易得，且综合经济效益好。偏三甲苯法中根据其合成TMHQ技术路线又可分为以下四种工艺。
2.1.1.1 5-异丙基偏三甲苯法
原料5-异丙基偏三甲苯是通过偏三甲苯与丙烯烷基化反应获得的。5-异丙基偏三甲苯经磺化、碱熔、再脱去异丙基可得到TMHQ（Scheme 1），总收率可达63％～68 %（以原料偏三甲苯计）。此工艺反应条件温和，可在常压下进行，但原料纯度较低，杂质（约17% 的6-异丙基偏三甲苯）不易分离， 故此法在实际应用中有一定限制，已逐渐被淘汰。
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2.1.1.2 偏三甲苯磺化、水解法
偏三甲苯经磺化、硝化、加氢还原得到,2,4,5-三甲基-3,6-二氨基苯磺酸，水解脱磺酸基再经氧化和加氢得到TMHQ（Scheme 2），收率达到59. 2%。虽然此工艺的原料价廉易得，生产成本较低，但反应流程长，工序多，收率相对较低，且生产过程中产生的大量含酚废水严重污染环境。
2.1.1.3 偏三甲苯电解法
以偏三甲苯为原料，直接在修饰钛的铂电极上电解生成三甲基苯醌，三甲基苯醌再经加氢还原得TMHQ（Scheme 3）。此工艺过程简单，废水较少，有一定的应用价值，不足之处在于产品的收率较低。俞晨秀等采用循环伏安法和电解
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合成法将偏三甲苯在Ti／nano-TiO-Pt电极上直接电解合成三甲基苯醌。在离子隔膜电解槽中， 电解合成TMBQ的电流效率为47%，偏三甲苯的总转化率为58.8%。
2.1.1.4 偏三甲苯直接氧化法
偏三甲苯直接氧化法与电解法同为两步反应。偏三甲苯直接氧化法是在催化剂和氧化剂的共同作用下，通过一步反应将偏三甲苯氧化为TMBQ，然后再加氢还原转化为TMHQ。该工艺过程简单，设备投资少，采用的氧化剂多为H2 O2或过氧乙酸，符合绿色反应工艺的要求。
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偏三甲苯氧化反应的技术关键是氧化剂和催化剂的选取，这是造成TMBQ的产率以及后续的分离存在较大差异的主要原因。陈红等以H2O2-CH3COOH-H2SO4为氧化体系，在70℃下反应3h后得到TMBQ，TMBQ的纯度可达92.3%，但收率仅为 l1%。刘春艳等以复合铁卤化络合物为催化体系，H2O2为氧化剂，石油醚为有机溶剂，在40℃反应4 h，当催化剂用量占偏三甲苯摩尔投料量的4倍时，所得TMBQ的产率为83.2%。此工艺产率虽然较高， 但催化剂制备工艺较复杂，成本较高。李岁党等用γ-A12O3作催化剂，以乙酸为溶剂，H2O2为氧化剂，TMBQ的收率可达到59.7%。此方法采用的溶剂温和，催化剂较易制备且价廉，有较大的工业应用价值。但原料的转化率和收率都较低，分别为45%和 35%。
2.1.2 均三甲酚法（TMP）
均三甲酚既可由苯酚甲基化而得，又可从合成2,6-二甲基苯酚的副产物中进行提取，故研究此方法具有较大的实用价值。美国和日本多采用均三甲酚为原料的生产路线。以 NaOH为催化剂，均三甲酚在高压氧气中氧化为4-羟基-2,4,6-三甲基-2,5-环己二烯酮（TMCH），然后TMCH在250℃下进行甲基转位，最后经还原即可制得TMHQ（Scheme 4 ）。以均三甲酚转化为TMHQ计，其收率可达47% 。鉴于均三甲酚是生产2,6-二甲基苯酚工艺的副产物，对此副产物进行分离提纯，合理地加以回收利用具有重大意义。该工艺流程短，但原料价格较高，且仅依靠对 2,6-二甲基苯酚副产
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物的提取难以实现大规模的生产。
2.1.3 2,3,6-三甲基苯酚法（TMP）
以TMP为原料，通过直接氧化得到TMBQ，再经还原合成TMHQ（Scheme 5）。此法工艺简单，原料来源丰富， TMP的转化率和TMHQ的收率较高，因而得到了广泛地研究。依据TMP原料来源以及TMBQ的合成工艺，可分为三种方法。
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2.1.3.1 TMP电解法
在催化剂参与下，TMP在电极的阳极发生氧化生成TMBQ，然后TMBQ的粗品在阴极直接还原为TMHQ。潘传智等研究了电解TMP制备TMHQ的方法。他们采用板框式电解槽，用石墨作阳极，镍作阴极，阳离子交换膜作 隔膜，水、醇和醚作混合溶剂，电解温度为 l 0～5 0℃，阳极液为TMP及少量催化剂（由硫酸盐及非离子表面活性剂构成），阴极液为前一次电解过的阳极液。电解后的阴极液为粗产品，之后按常规方法结晶、提纯即可得TMHQ产品。此工艺过程简单，产品收率在80%以上，产品纯度达98%，电流效率可达到90%，但具体原理尚待进一步研究。
2.1.3.2 间甲酚甲基化法
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此工艺以间甲酚为原料，经甲基化后制得TMP，然后再经氧化、还原制得TMHQ（Scheme 6 ），目前国外大公司普遍采用此工艺路线。在固定床反应器中，间甲酚在硝酸铬和硝酸钾等催化剂作用下甲基化生成TMP，转化率达98%，选择性达95%。然后TMP发生氧化反应生成TMBQ，再还原得到TMHQ。以间甲酚计，TMHQ的总收率为75%。该工艺技术含量高，副反应少，污染小，易于工业化，在一定程度上解决了偏三甲酚来源不足的问题。
2.1.3.3 TMP直接氧化法
直接以TMP为原料制备TMBQ，其工艺简单，过程易于控制，便于规模化生产。工艺过程中的关键步骤是TMP的氧化，且氧化剂、溶剂和催化剂对氧化反应的速率、转化率以及产品收率都有较大影响。通常使用氧化剂或采用氧气流直接氧化TMP生成TMBQ，而在实验室研究和实际生产中，多以H2O2为氧化剂，原因是操作简便，符合绿色工艺
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的要求。常用溶剂为甲苯、醚等有机溶剂。近年来，Guan尝试了用离子液体做溶剂的反应过程，有效地解决了有机溶剂易挥发和易燃等问题，很大程度上提高了反应物的收率。
TMP氧化反应的第一代催化剂为均相催化剂，如以 CuC12为主、（C2H5）3 N·HC I 或离子液体为辅的催化体系引，其反应活性好，选择性较高，但催化剂不易分离回收，且产品纯度不高。
第二代催化剂为两相催化剂。Kholdeeva研究了以磷钼酸盐为载体，质子酸做催化剂，催化氧化TMP 制取TMBQ 的工艺，这种载体型的催化剂非常易于回收再生。Truhan用负载有质量分数1.5～2% Ti 和V的催化剂来生产TMBQ，其选择性高达86%，转化率接近100%。然而第二代催化剂也有不足之处， 即催化剂中的贵金属易于和有机物络合，影响产品的纯度和产率，并造成催化剂中毒。
第三代催化剂为多相催化剂，是目前研究的热点。自2003年以来，许多研究小组开始研究这类新型催化剂，在提高催化剂稳定性、重复性、延缓催化剂中毒等方面做了大量工作。Kholdeeva 研制了以Ti掺杂的微孔沸石TS-1 催化剂。当催化剂中Ti的质量分数为1.7～6.5% 时，TMP的转化率达到98%。此类催化剂便于同产品分离且易于回收，但也有不足之处，即反应物在催化剂的孔道内扩散较慢，产物易滞留在微孔内而使催化剂钝化，减弱其活性。随后出现
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的大量介孔Ti - Si分子筛，如Ti – MCM- 41，Ti –SBA-15，Ti –MMM-n，TiO2 –SiO2气凝胶等，有效改善了微孔沸石催化剂孔道扩散慢且易滞留的问题，提高了催化剂的活性。如Kholdeeva用溶胶-凝胶法制备的TiO2 –SiO2 气凝胶催化剂可使TMP氧化为TMBQ的转化率达到100%，但此类催化剂为非晶态结构，骨架不规则，故水热稳定性较差，寿命较短，因此限制了其实际应用。近年来报道了多种新型催化剂，它综合了沸石类催化剂的活性和水热稳定性以及介孔分子筛的大孔道吸附性能，从而表现出了优良的催化活性和选择性。如Zhou等用水热结晶法制备的新型复合介孔材料沸石催化剂( c-Ti-TUD-1 )，具有高的比表面积 ( 456 m2／g )，较大的孔体积( 0.97c m3／g， 11.2nm的孔径)，并综合了TS-1的水热稳定性。此催化剂活性较好，可使99%的TMP转化为TMBQ，二次循环使用时，TMP的选择性仍可达到86%，在接下来的三次循环使用中，其选择性都保持在80%以上。
2.2 异佛尔酮氧化法
原料丙酮首先聚合为异佛尔酮，异佛尔酮氧化为氧代异佛尔酮（KIP），KIP酰化、重排为三甲基氢醌二乙酸酯（DMHQ-DA），再经皂化、水解得到TMHQ（Scheme 7 ）。此方法原料廉价易得、生产工艺简单、对环境污染小、便于规模化生产，是一种高效经济、绿色环保的生产工艺。该工艺的研究者主要集中在维生素E出口量较大的德国和荷兰等国家，并在中国申请了大量专利，势必会增加国内维生素 E的生产成本。
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此工艺的技术关键在于异佛尔酮的氧化，以及氧代异佛尔酮的重排和酰化。
2.2.1 β-异佛尔酮氧化法
长期以来，将β-异佛尔酮（β-IP）氧化为氧代异佛尔酮一直是化学化工领域研究的热点，目前已报道的文献和专利已非常之多。总的来说，目前β-异佛尔酮的氧化主要是以过渡金属的有机配位化合物和无金属催化体系为催化剂，以分子氧或空气氧化，很多的时候会加入一些添加剂（比如助溶剂等）。反应采用的催化剂主要有：过渡金属盐催化剂、过渡金属的席夫碱催化剂、过渡金属的乙酰丙酮配合物催化剂、离子液体支载的乙酰丙酮金属复合物催化剂、过渡金属的卟啉或酞菁配合物催化剂、全金属催化剂和无金属催化体系催化剂等。
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在US4046813中描述了一种有机碱吡啶存在下，使用铅、钒、铬、锰、铁、钴等的乙酰丙酮配合物为催化剂，催化氧化β-异佛尔酮制备氧代异佛尔酮的方法，该方法虽然具有约100%的转化率，但同时反应还容易使β-异佛尔酮向α-异佛尔酮异构化转化，且反应中又容易形成高聚的副产物，所以使得反应的选择性下降。
在US6297404和US6300521中，描述了一种在DMF或DMA以及三丙胺存在下，使用席夫碱及乙酸锂或乙酸铵的催化体系催化氧化β-异佛尔酮的方法，该方法一个最大的缺陷就是反应容易产生3,5,5-三甲基-环己-2-烯-1-酮和2,2,6-三甲基环己烷-1,4-二酮等副产物，由于这些副产物分子量及性质等各方面与产物相似，因而其与氧代异佛尔酮的分离相当困难。
在US4898985中，描述了一种在三乙胺和乙二醇二甲醚存在下，使用铁、钴、铜、锰的卟啉或酞菁配合物为催化剂，催化氧化β-异佛尔酮制备氧代异佛尔酮的方法，该方法虽然具有很高的收率，但卟啉类的过渡金属催化剂相当昂贵，且在反应中易被破坏，使得该工艺成本较高。此外，乙二醇二甲醚组合三乙胺形成的碱性环境在氧化操作上非常危险，因为该混合物燃点很低，所以出于安全原因，尽管该方法具有很高的收率，其必须在非常安全的预防措施下才可在工业规模上实施。
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从上面专利总结的情况来看，目前采用的过渡金属-有机配合物催化剂进行氧化β-异佛尔酮制备氧代异佛尔酮的反应，存在的问题是低温下反应比较慢，高温下β-异佛尔酮容易异构化为α-异佛尔酮以及其它副产物，大大降低了反应的选择性和氧代异佛尔酮的收率；采用卟啉类催化剂虽然能克服上述的缺点，但合成卟啉催化剂的价格很高，且反应中又容易破坏催化剂或引起催化剂中毒，使反应的不稳定性大大增加。同时，作为过渡金属类的均相催化剂，在反应完后不能直接能反应体系中进行分离，回收和再利用，其结果不仅使得反应溶剂、产物等分离的难度增加，同时部分产物在催化剂存在下还会聚合形成副产物，并且最终形成的大量的脚料也增加了环境的压力。
非金属催化体系是采用N-羟基邻苯二甲酰亚胺及其类似物和其他有机组催化剂结合的共催化体系。反应可以在温和的条件下进行，反应脚料低，具有良好的转化率和选择性，同时催化剂还可以回收和重复使用。
2.2.2 α-异佛尔酮氧化
与β-异佛尔酮相比较，α-异佛尔酮结构中存在烯醇共轭体系，稳定性高，反应活性低，直接催化氧化合成氧代异佛尔酮比较困难。
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到目前为止，α-异佛尔酮的催化氧化按照催化体系不同，可以分为两大类：均相催化体系和多相催化体系。
均相催化系有：磷钼酸或硅钼酸/CuS04催化体系；磷钼酸/二甲亚砜/叔丁醇钾催化体系；金属-邻羟基苯甲醛络合物；乙酰丙酮钒，钒酸钠；四苯基卟啉锰氯（TPPMnCl）；N-羟基邻苯二甲酰亚胺/CuCl2等。
多相催化体系有：负载的金属(salen)；钌负载的镁铝水滑石；Cu/Co/Fe负载的镁铝水滑石；钼钒磷酸盐负载的活性炭等。
2.2.3 氧代异佛尔酮的重排和酰化
在催化剂存在下，KI P与酰化剂( 如酰酐、 酰卤或烯醇酯) 发生酰化反应生成TMHQ—DA，再经皂化生成三甲基氢醌醋酸酯 ( TMHQ-1-MA) 或者TMHQ。TMHQ-1-MA可直接与异植物醇反应生成维生素 E的主要成分α-维他命 E。在重排和酰化过程中，传统的催化剂是路易斯酸和布氏酸，如HF、三氟甲基磺酸、氯磺酸、多磷酸、发烟硫酸以及这些酸的混合物。在此类质子酸的存在下发生重排酰化，从而制取TMHQ。此类催化剂优点是反应活性很高， 缺点是腐蚀性太强，易形成酸气流，且在中和反应后会有大量的盐生成，不利于产品提纯和净化。固体酸因其不易腐蚀设备，
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且反应后容易分离回收， 因而受到广泛关注。研究较多的固体酸催化剂是铟盐，优选三价铟盐，如InCl3 以及全氟化的磺酸树脂。此类催化剂具有和硫酸一样高的活性，可使原料转化率达到100 %，但不耐高温，稳定性较弱，不便于重复利用。
目前研究的热点是高氟离子交换树脂，它具有优异的催化性能。如Nafion NR 50，它是由四氟乙烯和CF2CFSO3H聚合而成，其酸含量为0.95mmol／g，化学表面积仅为0.02m2 ／g，催化性能稳定，但在气相和非溶胀溶剂中反应活性较低。目前出现了Nafion与可溶性 SiO2相结合的催化剂，其性能稳定，耐温性可达320℃，且减少了对环境的污染，便于大规模的工业化生产，有很好的应用前景。
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