环磷酰胺联合醋酸泼尼松片治疗结缔组织病相关肺间质纤维化的效果

纤维化的效果及对患者血清KL-6、25（OH）D水平的影响刘瑞芳张玲徐红艳山西省临汾市人民医院呼吸科041000通信作者：刘瑞芳,Email: rg6598nm@ sina. com【摘要】目的探讨环磷酰胺联合醋酸泼尼松片治疗结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）的临床效果及

其对患者血清涎液化糖链抗原（KLW）和25務维生素D［25（OH）D］水平的影响。方法 选择2016年3月至2017年

12月在临汾市人民医院接受治疗的94例CTD-ILD患者作为研究对象，随机将其分为对照组和研究组，每组47例。

对照组患者给予醋酸泼尼松片口服治疗，研究组患者在对照组基础上联合环磷酰胺静脉滴注治疗。连续治疗后12

个月评价并比较两组患者的临床治疗效果，比较两组患者治疗前后肺功能指标［用力肺活量（FVC）、一秒用力呼气容 积（FEV1）、1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）、C0弥散量（DLCO）、动脉血氧分压（PaO?）］和CT彩像学积 分，观察并比较两组患者治疗过程中不良反应发生情况;检测并比较两组患者治疗前后血清KL$、25（OH）D水平。

结果 ①临床治疗效果:连续治疗后12个月，研究组治疗总有效率和总稳定率均高于对照组（P均＜0.05）；（g）CT影 像学积分:研究组和对照组患者治疗前CT影像学积分比较差异未见统计学意义（P ＞0. 05），治疗后CT影像学积分均

呈降低趋势，且研究组治疗第6个月和治疗第12个月的HRCT积分均低于对照组（戸均＜0.05）；③肺功能指标：治疗 前两组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLC0及PaO?指标比较差异均未见统计学意义（P均＞0.05）,治疗后上述指标

均升高（卩均＜0.05）,且治疗第6个月和第12个月时研究组上述指标均高于对照组（戸均＜0.05）；④不良反应：研究

组患者感染、血象改变及转氨酶升高等不良反应发生率与对照组比较差异均未见统计学意义（P均＞0.05）；⑤血清

KL-6,25（OH）D水平比较:治疗前两组患者血清KL-6,25（OH）D水平比较差异均未见统计学意义（P均〉0.05）,治

疗后血清KL-6较治疗前降低,25（OH）D则升高（P均＜0. 05）；研究组治疗第6个月和12个月时血清KL-6较对照组 降低,25（OH）D则较对照组升高（卩均＜0.05）o结论 在醋酸泼尼松片治疗CTD-ILD的基础上联合环磷酰胺可显

著改善CTD-ILD患者的肺功能和影像学表现，较单纯应用醋酸泼尼松片治疗效果更显著,且不会增加不良反应，患者 耐受性良好。此外，血清KLW及25（OH）D水平变化与CTD-ILD有关，二者可反映患者疾病进展情况,可以作为临床

诊断CTD-ILD和评估治疗效果及疾病活动程度的血清学标志。【关键词】结缔组织病相关肺间质纤维化；醋酸泼尼松片；环磷酰胺；治疗效果；血清涎液化糖链抗原；25轻 维生素DD01：10. 3760/cma.j. issn. 1674 -4756.2019. 12.035结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）是常 细胞和D型肺泡细胞分泌，有研究发现血清KL-6水平 在多种肺部疾病患者中均可见显著升高，包括ILD患

见的导致结缔组织病（CTD）患者预后不良或死亡的内 脏损害类并发症⑷o据统计,80%以上的CTD患者会

者，且KL-6与ILD存在明显的相关性2。25轻维生 素D［25（OH）D］是维生素D的中间代谢产物,其可反

出现这种肺部病变，但目前尚无明确且有效的治疗方 法。临床目前主要应用长期抗炎和抗纤维化治疗

映出体内维生素D的水平⑷。有研究指出，维生素D 与肺功能损伤和肺部炎症反应的发生密切相关，而且

CTD-ILD,常用药物主要为免疫调节剂和醋酸泼尼松 片⑵。环磷酰胺（CTX）是一种氮芥类衍生物，其可作

其与CTD-ILD的相关性已有文献报道\"I。基于此，本 研究对医院治疗的94例CTD-ILD患者进行研究，比

为免疫抑制剂用于全身性红斑狼疮、严重类风湿关节

炎、儿童肾病综合征等各种自身免疫性疾病的治疗中， 且与泼尼松联合应用效果较好⑶。在CTD-ILD的诊

较单纯应用泼尼松和联合应用泼尼松、环磷酰胺治疗 CTD-ILD的效果,及患者血清KJ6和25（OH）D水平 的变化情况。断和疾病进展及治疗效果的评估中，一些简单易行且 有效的血清标志物越来越受到关注。血清涎液化糖链 抗原（KL-6）是一种黏液性糖蛋白，主要由支气管上皮

1资料与方法1.1 一般资料：选择2016年3月至2017年12月临

中国实用医刊 2019 年 6 月第 46 卷第 12 期 Chinese Journal of Practical Medicine,June 2019, Vol. 46, No. 12・119・汾市人民医院治疗的94例CTD-ILD患者作为研究对 剧310%, HRCT显示病灶增加超过20%为恶化;无效

象，随机将其分为对照组和研究组，每组47例。纳入 介于有效和恶化之间。总有效率=(显效+有效)/总 标准:①年龄1 ~80岁;②符合国际通用风湿病协会制 例数x 100%。②血气分析及肺功能测定:分别对患者

定的类风湿性关节炎(RA)、特发性炎症性肌炎症/皮 在入院3 d内(治疗前)及治疗第3个月、第6个月和 肌炎(PM/DM)、系统性硬化病(SSc)、干燥综合征

第12个月时经挠动脉采血，肝素抗凝，应用美国

(SS)、系统性红斑狼疮(SLE)等各类CTD诊断标 nova全自动血气分析仪进行血气分析，记录动脉血 准⑷；③表现出气促、胸闷、胸痛、咳嗽、咳痰等呼吸道 氧分压(PaO2)测量值；应用德国耶格肺功能仪 症状,肺功能检查显示弥散功能降低，存在性通气

(Jaeger, Master Screen Body)对患者进行肺功能检查，

功能障碍;肺高分辨CT(HRCT)检查显示肺部出现网 检测指标包括用力肺活量(FVC) J秒用力呼气容积 格样、磨玻璃样、纤维条索状、蜂窝样影和囊性改变等; (FEV1)、CO弥散量(DLCO),计算1秒用力呼气容

肺部活体组织病理检查符合2013年美国胸科协会/欧 积/用力肺活量(FEV1/FVC),患者均应用立位进行检 洲呼吸协会(ATS-ERS)制定的ILD各分型病理学表

查。每项指标测量3次，取平均值，FVC、FEV1和

现⑼。排除标准:①由非CTD引起ILD者;②合并严 DLCO均以实际测量值占预测值百分比表示。

重腹泻、不能控制的充血性心力衰竭者;③重度肺动脉

③HRCT：分别对患者在入院3 d内、治疗第3个月、治

高压血;④急性感染、恶性肿瘤者;⑤肝功能指标高于 疗第6个月和治疗第12个月时应用GE LightSpeed 32 正常上限值2倍及以上者；⑥血肌酹水平M

层螺旋CT机进行肺部HRCT扫描，应用国际上通用 170 pmol/L；⑦妊娠及哺乳期患者;⑧精神类疾病患

的积分法(scoring system )对肺部征象进行判定，包括

者。对照组男13例，女34例；年龄18 -78(49.3 ± 毛玻璃影、网格影、实变影、结节影、肺气肿影、蜂窝影、

9. 7)岁；疾病种类：RA 8例，SLE 10例，SSc 7例, 支气管扩张影及肉芽肿影等。若无上述征象记为0

PM/DM 10例,SS 8例，其他4例。研究组男15例，女

分,存在上述征象，累计范围＜25%记1分,25% W累 32例;年龄18 -80(50.7 ±11.3)岁；疾病种类：RA 9

计范围＜50%记2分,50% W累及范围＜75%记3分，

例,SLE 7 例，SSc 8 例,PM/DM 9 例，SS 7 例，其他 7 累计范围＞75%记4分。④血清KL-6.25(OH)D水 例。两组患者年龄、性别构成及疾病种类等一般资料 平检测:分别于入院3 d内，即治疗前、治疗第3个月、

比较差异未见统计学意义(P ＞ 0. 05 ) 0本研究符合 治疗第6个月和治疗第12个月时采集两组患者清晨 《赫尔辛基宣言》。空腹周静脉血5 ml,离心后取上层血清冰冻待测。采

1.2方法:所有患者均给予醋酸泼尼松片(商品名强的

用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，KL-6试剂盒由日本 松,浙江仙磅制药，国药准字H33021207,规格5 mg x 三光纯药株式会社提供,25(OH)D试剂盒由美国GE

100 s) 口服治疗，根据病情40 ~80 mg/d,连续服用6周 公司提供，均严格按照试剂盒说明书进行操作。观察 后逐渐减小剂量，减量速度为5 mg/周，最终维持在

并记录两组患者治疗过程中不良反应发生情况,包括

10 mg/d。研究组患者在对照组基础上联合环磷酰胺静 感染、血象改变、转氨酶升高等。脉滴注治疗，注射用环磷酰胺(商品名安道生，德国 1 • 4统计学方法:本研究数据采用SPSS 23. 0统计学 Baxter Oncology GmbH,注册证号 H20110407,0. 2 g/支) 软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料

静脉点滴冲击治疗,0.4-0.8 g/次,1次/周，每次治疗

(乂土s )采用单因素方差分析和t检验；计数资料用

前对患者进行白细胞计数等血常规检查,如果白细胞计 (%)采用X?检验或Fisher精确检验。P ＜0. 05为差 数降低至3 x 109/L以下则暂停应用，待恢复正常后继 异有统计学意义。续使用，连续治疗待患者肌力明显明显改善或环磷酰胺 2结果总应用剂量达10 g左右时，逐渐延长治疗时间间隔，每

2. 1对照组与观察组治疗效果:治疗12个月后，对照 2 ~4周1次，直至用药总量达20 ~30 go组总有效率为36. 17% ,总稳定率为74. 47% ；研究组

1.3观察指标:①治疗效果:连续治疗12个月后评价 总有效率为65. 96% ,总稳定率为91. 49% ,两组比较

两组患者的临床治疗效果，评价标准〔冋：治疗后患者

差异均有统计学意义(戸均＜0.05)。见表1。呼吸道症状显著缓解，各项肺功能指标显著改善，

2.2治疗前后血气分析及肺功能指标:对照组和研究

HRCT检查显示病灶吸收超过80%为治疗显效;治疗 组患者治疗前 PaO2 及 FVC.FEV1、FVC/FEV1、DLCO

后患者呼吸道症状有所好转，各项肺功能指标改善至 比较差异均未见统计学意义(P均＞0.05),治疗后上 少10% ,HRCT检查显示病灶吸收超过20%为治疗有

述指标呈升高趋势。对照组治疗第3个月、第6个月 效;治疗后患者呼吸道症状加重，肺功能各项指标加

时上述指标与治疗前比较差异均未见统计学意义

・120・中国实用医刊 2019 年 6 月第 46 卷第 12 期 Chinese Journal of Practical Medicine,June 2019, Vol. 46, No. 12(P均〉0. 05 ),治疗第12个月时较治疗前升高 (P<0. 05)；研究组治疗第3个月时上述指标较治疗 前未见显著变化(P > 0. 05),治疗第6个月和12个月

究组治疗第3个月时HRCT评分较治疗前未见显著变 化(P>0. 05),而治疗第6、12个月时较治疗前均降

低,且均低于同期对照组(戸均<0.05)。见表4。2.4治疗前后血清KL-6,25-(OH)D水平:治疗前对

时上述指标较治疗前均升高，且均高于对照组同期 (P<0.05)。见表 2、表 3。照组和研究组患者血清KL-6、25 ( OH) D水平比较差

2. 3治疗前后HRCT评分:治疗前对照组和研究组患 异均未见统计学意义(P均>0. 05)；治疗后两组KL-6 降低,25(OH)D升高,其中对照组第12个月KL4较治 疗前显著降低,25 ( OH ) D较治疗前显著升高

者HRCT评分比较差异未见统计学意义(P > 0. 05)； 治疗后两组HRCT评分均呈现降低趋势，其中对照组

治疗第3个月和第6个月时HRCT评分较治疗前未见 (P <0. 05)；研究组治疗第6个月时较治疗前已有明

显著变化(P>0. 05),第12个月时降低(P<0. 05)；研 显改变，且治疗第6个月和第12个月研究组血清KL5

表1对照组和研究组结缔组织病相关肺间质纤维化患者治疗效果比较[例(％)]组别对照组研究组例数显效 有效无效恶化 总有效总稳定474710(21.28) 18(38.30)

7(17.)13(27.66)18(38.80)12(25.53)12(25.53) 17(36.17)31(65.96)35(74.47)43(91.49)4(8.51)

X2值8.3440.0044.821P值0.028表2组别对照组研究组对照组和研究组结缔组织病相关肺间质纤维化患者治疗前后PaO2比较(mmHg,% ±5)治疗前例数治疗第3个月治疗第6个月治疗第12个月474767.29 ±14.4367.61 土11.9768.36 ±14.68.73 ±12.73.85 ±9.訪76.52 ±8.7护83. 13 ±10.90心67.44 ±13.95注:与对照组同期比较,°P <0. 05 ；与同组治疗前比较,kP<0. 05；PaO2为动脉血氧分压表3对照组和研究组结缔组织病相关肺间质纤维化患者治疗前后肺功能指标比较(x±5)组别 对照组 研究组

例数---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------治疗前 治疗第3个月 治疗第6个月 治疗第12个月 治疗前 治疗第3个月 治疗第6个FVC(%) FEV1 (% )47 47

66.74 ±14.61 67.21 ±15.94 67.05 ±14. 19 67.10 ±13.92 68.12 ±14.21

74.20 ± 10.58a 63.46 ±14.26 .05 ±13.61 65. 10 ±12.03 72.82 ±11.27**76.53 ±11.37a 81.76 ±9.24a

3.574

3.690 0.000

63.71 ±13.58 . 30 ± 14. 10 71.53 ±11.25a 77.46±9.81a0.087 0.931

/值 0.122 0.903

0.292 0.771 FEV1/ FVC

0.087 0.930

2.676 0.009

2. 1290.036P 值 0.001

DLCO(%)

组别---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------治疗前 治疗第3个月 治疗第6个月 治疗第12个月 治疗前 治疗第3个月 治疗第6个月 治疗第12个月对照组 58. 30 ±12. 58 研究组 57.92 ±13. 10

60.05 ±14. 87 60.23 ±13.59

60.70 ±15. 39 68.72 ±10.40 *

2.960 0.004

67.41 ±12.45a 76.80±11.53a

52.15 ± 14.17 53.30 ±13.82 0.398

53.31 ±16. 14 . 14 ±15. 79 61.30±12.31a

63.59±12.57a69.15 ±10.93a2.2880.02453.26 ±13.91

0.016

t 值 P 值

0.413 0.061 0.951

3.794 0.000

2.452 0.016

0.886 0.691 0.987

注:与治疗前比较，“P<0.05；FVC为用力肺活量,FEV1为1秒用力呼气容积,FEV1/FVC为1秒用力呼气容积/用力肺活量,DLCO为CO弥散量表4对照组和研究组结缔组织病相关肺间质纤维化患者治疗前后HRCT评分比较(分，元±$分)组别对照组例数治疗前治疗第3个月治疗第6个月治疗第12个月47473.79 ±1.033.61 ±1.073.41 ±1.392.75 ±0.96ab2.20 ±0.⑷研究组3.81 ±0.953.56±1.061.63 ±0.59必注占对照组同期比较,叩<0.05；与同组治疗前比较,”<0.05中国实用医刊 2019 年 6 月第 46 卷第 12 期 Chinese Journal of Practical Medicine, June 2019, Vol. 46, No. 12・121・和25-（ OH ）D与对照组比较差异均有统计学意义 （P<0.05）。见表 5。小板减少、白细胞计数减少及血红蛋白降低;转氨酶升 高。两组患者感染、血象改变及转氨酶升高三类不良

2.5不良反应发生情况:对照组和研究组患者治疗过 程中不良反应主要为感染,包括肺部感染、泌尿系统感

反应发生率比较差异均未见统计学意义

（P 均〉0.05）。见表 6。染、上呼吸道感染和口腔真菌感染；血象改变,包括血

表5对照组和研究组结缔组织病相关肺间质纤维化患者治疗前后血清KL5、25（0H）D水平比较G±s）组别对照组研究组例数KL-6(U/ml)治疗前25(OH)D (ng/ml)治疗第12个月治疗第3个月治疗第6个月治疗前治疗第3个月治疗第6个月治疗第12个月47471116.5 ±497.61058.3 ±352. 4974.6 ±361.2674.5 ±310. 8b24.73 ±8.2925.50 ±9.0426.20 ±7.1726. 29 ±10.0331. ±7.25ab33.02 ±7.37b39.62 ±9.81ab1067.1 ±513.2998.2 ±414.0765.3 ±319.4ab481.9 ±292.24.27± 8.16注:与对照组同期比较,°P<0 05;与同组治疗前比较?P<0.05;KL-6为血清涎液化糖链抗原,25（OH）D为25痊维生素D表6对照组和研究组结缔组织病相关肺间质纤维化患者不良反应发生情况比较（例）感染组别例数肺部血象改变泌尿系统感染上呼吸道 口腔真菌 感染合计血小板白细胞 血红蛋白 合计［例（％）］-转氨酶升高感染感染［例（％）］减少计数减少降低［例（％）］对照组研究组47473411116(12.77)9(19.15)0.714011212(4.26)4(8.51)0(0.00)1(2. 13)221X?值P值0.178**0.6730.00030.3981.000注:a为采用Fisher精确检验3讨论CTD是一组以结缔组织、小血管慢性炎症和组织

不满意,而且越来越多的临床实践显示,单独应用醋酸 泼尼松片治疗ILD,患者呼吸困难等症状及肺功能并

损伤为特征的自身免疫性疾病，可累及多个脏器，其中 以肺脏受累最为常见。由于肺脏有丰富的血液供应和

未见明显改善，因此还需联合应用其他药物以提高临

床治疗效果。环磷酰胺（CTX）在ILD治疗中占据重要 位置。研究指出,CTX可显著延缓CTD-ILD病情的恶

结缔组织，因此包括大小气道、肺间质、肺部血管及胸 膜在内的几乎所有肺部结构均可被累及,其中以ILD

化，有效促进患者肺功能的改善和稳定，其可使PM/ DM-ILD.SSc-ILD患者的呼吸系统症状、肺功能、皮肤 评分、HRCT和健康状况得到显著改善⑴）。进一步进

最为常见⑷。CTD-ILD 一旦出现,往往较难逆转，患者

预后多较差,严重时可引发呼吸衰竭而导致患者死亡。

ILD也是造成CTD患者死亡的主要原因。行多变量分析发现，在SSc-ILD患者肺功能的改善中，

目前在CTD-ILD的治疗上尚未形成统一的标准。 CTD-ILD最常见的病理类型为非特异性肺间质病变（ NSIP），不同于寻常型间质性肺肺炎（UIP）,加之CTD 的自身的病理学特点一早期最先可见炎性细胞浸润, 之后才是成纤维细胞增生和胶原沉积，因此患者普遍 对免疫抑制剂和激素治疗的反应较好⑵。醋酸泼尼

CTX是仅有的一种因素，且长期应用较短期应用 效果更优〔⑶。本研究结果显示,相比较仅应用醋酸泼 尼松治疗的对照组患者,联合应用注射用环磷酰胺静 脉滴注连续治疗12个月的研究组患者,其治疗总有效 率和疾病总稳定率显著提高，研究组患者的HRCT评

分、肺功能指标在治疗第6个月开始可见改善,而对照 组治疗第6个月时仍未见明显好转，且研究组治疗第 6个月和12个月时的HRCT评分及肺功能指标均优

松片是一种糖皮质激素类药物,具有抑制免疫功能和 抗炎的作用，是ILD治疗的基础药物。其可抑制淋巴

细胞和中性粒细胞的分泌,抑制炎症部位巨噬细胞、白 细胞等炎症细胞的聚集,还可抑制炎症化学中介物的 合成和释放;此外,其可抑制免疫球蛋白和细胞表面受

于对照组。提示环磷酰胺联合醋酸泼尼松片治疗 CTD-ILD效果更显著，有助于明显改善或维持疾病稳

定，延缓其恶化，持续应用6个月可使患者的肺功能指 标和HRCT影像学发生显著好转。两组患者不良反应 发生率比较显示感染、血象改变及肝功能受损等均较 为轻微，差异未见统计学意义（P >0. 05），这说明联合 环磷酰胺并未引起严重的不良反应，而对于治疗过程

体的结合，减少白细胞介素的合成和释放，使T淋巴 细胞、嗜酸性细胞、单核细胞等数目降低，从而抑制或

防止细胞免疫反应E〕。但对于无炎性渗出或已经岀 现纤维化的患者,仅给予醋酸泼尼松治疗往往效果并

•122 •中国实用医刊 2019 年6 月第46 卷第 12 期 Chinese Journal of Practica] Medicine,June 2019, Vol. 46, No. 12中肝功能指标超过正常范围上限两倍者，笔者建议应

适当延长环磷酰胺的应用间隔，同时给予患者保肝 治疗。在CTD-ILD的早期诊断、鉴别诊断、治疗效果和预 后评价中，血清学标志物以其灵敏度高且检测简单易行

等独特优势而备受青睐。KL$是一种类属于黏液素 MUCI家族的高分子量糖蛋白，其最先被作为胸腺瘤的

肿瘤标志物应用于临床⑷。而最新研究发现,KL4与 ILD存在极强的相关性，一些1LD患者的肺泡灌洗液中

可见KL-6表达水平升高，而且其血清水平在包括RA、 SSc、SS、SLE等在内的各类CTD中均可见显著升高，与

肺泡灌洗液同步。因此KL-6被认为是一种新的ILD血 清标志物，而且其特异性和敏感性较肺泡表面蛋白、乳

酸脱氢酶等更高，同时检测也具有非损伤性的特点⑸。

维生素D作为一种人体必需的微量元素,其不仅对钙、 磷和骨代it具有调节作用,还可能与炎症反应、肺功能 受损和感染性疾病的发生发展有关。有研究指出，

CTD-ILD患者体内维生素D水平降低，而且低水平的维

生素D与患者的肺功能有关⑹。有学者对不同类型的 CTD-ILD患者血清25(OH)D水平进行检测，结果显示 CTD-ILD患者均存在不同程度的维生素D缺乏,其血清 25(OH) D水平与患者肺功能指标呈明显相关性,其可作

为评估CTD-ILD患者疾病进展的指标应用于临床〔⑷。

维生素D可对转化生长因子卡1的聚集、成纤维细胞增

殖等产生抑制作用，从而降低金属蛋白酶的合成及活

性，延缓肺纤维化进程;此外,低水平的维生素D可能会 增强机体细胞免疫活动，对多个气管组织造成损害〔切。 本研究结果显示，两组患者经过治疗均显示出血清KL4 水平的降低和25(OH)D的升高，而且相对于对照组,研

究组血清KJ6和25(OH)D变化更快,变化幅度也更 大。提示血清KL4和25(OH)D水平均与CTD-ILD有

关，其水平可随着病情的改善或进展发生变化。综上所述,在醋酸泼尼松片治疗CTD-ILD的基础 上联合环磷酰胺可显著改善患者的肺功能和影像学表

现,治疗效果较单纯应用醋酸泼尼松片更显著,且不会 增加不良反应，患者耐受性良好。此外，血清KL4及 25-(0H)D水平变化与CTD-ILD有关,二者可反映出

患者疾病进展情况，可作为临床诊断CTD-ILD和评估 治疗效果及疾病活动程度的血清学标志。参考文献[1]黎剑宇，邓宇，曾庆思，等.特发性非特异性间质性肺炎与结缔

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16180.(收稿日期:2019 -04-10)(本文编辑:傅利霞)