《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》(上网征求意见稿)

指导原则编号：

生物制品上市后药学变更研究技术 指导原则（上网征求意见稿）

国家药品监督管理局 药品审评中心

二O一九年十一月

目 录

一、前言 .................................................. 1 二、基本考量.............................................. 2 三、变更分类.............................................. 7 四、沟通交流.............................................. 8 五、原料药/原液（3.2.S）变更 ............................. 9 六、制剂(3.2.P)变更 ..................................... 31 七、按药品管理的体外诊断试剂变更 ........................ 54 八、参考文献............................................. 56 九、名词解释............................................. 57 十、缩写词列表........................................... 59 十一、著者............................................... 59

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一、前言

本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称持有人）开展生物制品上市后药学的变更研究。生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证产品质量的重要手段。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

为指导持有人有针对性地开展生物制品上市后药学变更研究，加强生物制品全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》（修订草案征求意见稿）的规定和要求，特制订本指导原则。本指导原则涉及疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。

本指导原则旨在从技术角度阐述生物制品上市后药学变更研究的基本思路和关注重点;例举了常见的生物制品药学变更事项;在基于科学和风险的基础上，界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使之与国际生物制品上市后变更指南相协调。由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更实际开展变更研究。为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药学变更事项标注了其所涉及的CTD章节，以与CTD申报相衔接。

本指导原则仅反映了当前对生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风险评估的基础上实施变更。各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。

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如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明药学变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，也可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。

二、基本考量

（一）主体责任和持续合规

持有人应遵守法律、法规、规章、标准和规范，按照核准的生产工艺和质量控制标准组织生物制品生产和检验,对生物制品上市后所有变更研究、研究结果的自我评估和持续动态的变更管理担负主体责任。

严格实施药品生产质量管理规范（GMP）和具有完备的生产质量管理体系（PQS）是执行生物制品上市后变更和本指导原则的前提和必要条件。持有人应建立、健全全生命周期风险控制PQSs，应在符合药品GMP要求下，严格执行内部变更程序，保证生产过程持续合规。对于按照药品管理的体外诊断试剂，应参照医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂相关规定、ISO13485等相关管理的要求进行生产质量管理。

（二）风险、控制和管理 1、风险识别与评估

生物制品上市后变更会因变更事项、程度不同而产生不同的风险，持有人自身要具有足够的知识储备和风险识别评估能力，以识别风险，并基于科学研究数据进行风险评估。风险评估除了评估变更事项本身潜在的风险，还应考虑执行变更中伴随的不确定风险，这些不确定风险主要来源于申请人在工艺理解、工艺变异性、工艺失效模式和检测能力等方面与应具备的产品和工艺知识等方面的差

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距。

2、变更控制策略

变更应基于对拟变更产品的了解，并以临床前、临床期间以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、越深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

实施每一变更前，持有人均需要综合变更目的、产品特性、变更的复杂性，依据变更风险等级和程度，并参照本指导原则的要求设计规划并开展充分的研究和验证。生物制品上市后任何变更都应在至少不对最初注册生物制品安全性、有效性和质量可控性造成负面影响的基础上进行。

3、变更管理工具

鼓励持有人持续进行工艺改进，应用各种新技术并促进技术进步。持有人可结合自身实际需求和知识累积情况，自主选择使用变更管理工具，使生物制品上市后变更的实施更具有可规划性、可预测性和透明度（申请人与监管部门之间已达成协议，认可方案），实现对生物制品上市后变更策略性的规划和更高效的管理。

上市后变更管理方案(Post-Approval Change Management Protocols，PACMPs): 方案描述拟在生物制品生命周期中实施的生产工艺变更以及如何准备和验证该变更，包括变更的详细说明、拟进行的研究和应符合的具体条件及可接受标准、评估拟定变更的影响和质量风险管理计划、拟定的变更申报类别以及其他支持信息等。一个PACMP对变更描述的详细程度应与变更的复杂程度相匹配。上市后变更管理方案可随注册申请或以上市后补充申请的方式递交。必须在方案中列出的条件和可接受标准，确认控制策略能继续保证产品在实施变更后被

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持续稳定生产的前提下，方可实施变更。对于可能导致生物制品质量具有不可接受的高风险或不确定风险的药学变更，或需要非临床/临床数据支撑的变更不宜提交PACMP。

既定条件（Established Conditions, ECs）: 是指对有关产品、生产工艺、设施设备以及相关控制策略具有法定效力的限制性规定，用于确保工艺性能和批准的产品质量，申请人可以在上市申请时或通过上市后补充申请的方式提出ECs申请和支持依据，约定ECs内容及其变更的类别。一旦ECs约定，则对非ECs的任何变更不需要申报。持有人应提供拟订的ECs的足够详细的信息，以确保已批准产品的生产工艺性能和质量。

设计空间（Design Space）：是指输入的变量（如物料属性）和已被证明可提供质量保证的工艺参数的多维组合和相互作用。在批准的、经验证研究证实的设计空间范围内的正常操作和变化不属于变更。超出设计空间外的活动则被视为变更，通常需要启动监管部门的批准后变更程序。由于工艺的变异性和原料药的复杂性，生物制品开发和批准的设计空间可能会面临巨大挑战。申请人可通过提供批准后对设计空间内的改变进行管理的提案，明确如何利用工艺知识、控制策略及特性化的方法评估在已批准的设计空间内的变化对产品质量产生的影响。

变更管理工具的实施依赖于持有人对产品、工艺的持续认知和研究的深入，依赖于完备PQS的建立以及各方面经验不断的积累，具体实施办法和要求另行规定。

（三）变更可比性研究

可比性研究的目的是为了确保变更后工艺生产的产品的质量，安全性及有效性，并通过收集和评价相关数据以决定是否对药品的质量、安全性和有效性在改

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变工艺后产生不良影响。开展可比性研究是生物制品变更评价的基础和成功的关键。应根据变更的类型，变更对产品影响程度的预期以及变更对安全性和有效性的潜在影响，确定可比性研究的策略和范围，设计可比性研究方案。注重对比地、综合地评估变更对于安全性和有效性的影响。通过对变更后数据与可比性验收标准比较分析，运用统计学工具来判定变更前后是否可比。必要时，应实施非临床及临床研究。几点特殊考量如下：

1、研究样本和验收标准

为了支持生物制品上市后重大变更，一般至少应包含三批变更后连续生产的商业化规模产品（血液制品可考虑采用具代表性规模）。在基于科学和风险的基础上，申请人可适当减少验证批次（采用括号法、矩阵法等），或利用缩小规模进行验证，但需提供充分的依据。

为了证明可比性，变更后的工艺和产品应与预先设定的可比性验收标准进行比较。可比性验收标准不等于质量标准，应根据工艺和产品质量的历史数据使用统计学工具进行设定，通常比质量标准更严格。对于没有包括在放行检验中的产品质量特性，前期注册申请、工艺研究和验证的数据将被用于制订验收标准。排除任何数据都应该有充分的理由解释。如果因某些原因，变更前药学数据缺失，不能确认可比性验收标准，则应考虑开展必要的非临床及临床研究。

2、工艺可比性研究

对于生产工艺的变更或可能对生产工艺造成影响的变更，持有人需重新评估和/或重新验证变更的工艺步骤，证实工艺的稳健和批间一致性。如果有证据表明一项简单的变更对后续工艺阶段，或对后续步骤产生的中间产物质量无影响，重新评估/重新验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行。当变更对多个步

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骤产生影响时，建议对工艺进行更广泛地分析和验证。

应慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关过程控制参数的潜在影响。工艺可比性研究除了比较常规生产中的过程控制参数外，还应对必要的额外过程控制参数进行比较。改进后的工艺过程控制一般应与原工艺相似或更加有效。当重新确定相关控制时，持有人应确证变更前后工艺和中间产物具有可比性。如有必要，应对变更后工艺增加中间控制点。

3、质量和稳定性可比性研究

质量可比性研究至少应包含批放行检测，必要时应进行扩展的质量对比研究。若原料药/原液的变更会影响制剂，应当同时收集原料药/原液和制剂的数据以支持可比性的结论。对于多组分生物制品（如胰岛素复合制剂、联合疫苗等），应考虑其中一种组分的工艺改变是否会对其他组分产生影响。应关注检测方法的适用性，对于可能引入新工艺杂质的变更，应确认已有的方法能够检测出变更后产品中可能出现的杂质。

应科学设计稳定性可比性试验方案。加速和强制稳定性试验是确定降解情况和对工艺变更前后的产品直接比较的有力工具。试验结果表明变更前后产品间存在差异时，就必需进行额外的评价。如果原料药/原液的变更可能会影响制剂的稳定性，则需同时对原料药/原液和制剂进行强制降解和/或加速稳定性可比研究和长期稳定性考察。若能证明变更的可比性，允许以有限的长期贮存稳定性数据和批准后的稳定性研究方案支持全效期批准。

如果试验结果提示产品工艺变更可明显提高产品的有效性和安全性，工艺变更后产品也许无可比性。但是，提高产品的质量是被鼓励和允许的。

4、可比性桥接研究

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如变更前后产品的生产工艺、质量特性和稳定性研究足以证明可比，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。但在特定质量属性与安全性和疗效之间的关系尚未确定的情况下，并且观察到变更前和变更后产品的质量属性存在差异，基于变更可能对产品临床使用影响，需要实施非临床和/或临床桥接性或确证性研究,具体参照相关指导原则。

三、变更分类

按生物制品药学变更可能对安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。

重大变更（III类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性可能有重大影响的变更。需要通过系列的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生影响。如有与重大变更相关的中度变更和微小变更，应在重大变更时说明。重大生物制品生产工艺等的变更可根据相关管理规定和技术审评需要进行变更生产现场检查和样本检验。

某些重大变更，影响产品的安全性、有效性和质量可控性，需要递交新的临床试验和上市许可申请，如氨基酸序列变更或其他化学修饰，采用不同的表达体系、宿主细胞或细胞基质，新的菌毒种，由非纯化或全细胞（细菌/病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗，新的结合疫苗或者联合疫苗，改变抗原谱的重组疫苗，改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗，改变抗原/抗体片段的免疫诊断试剂等。

中度变更（II类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性可能有中度影响的变更。需要通过相应的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性

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不产生影响。

微小变更（I类）：指对生物制品安全性和有效性相关的质量属性基本不产生影响的变更。

变更事项的类别若未满足所有前提条件，该变更将自动转到上一个更高级别的报告类别（例如未满足中度变更中的所有前提条件，该变更将被视为重大变更）。在日常监管过程中，若药品监督管理部门判断持有人所采用的变更类别、报告方式不恰当，需持有人更正变更类别和/或增补资料，或按规定重新报批。

关联变更：生物制品药学变更往往不是独立发生的，如生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，一并进行申报，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别实施。

四、沟通交流

由于生物制品药学变更的复杂多样，本指导原则的内容不可能涵盖所有变更情况，鼓励持有人通过沟通交流途径，就预期的上市后变更类别、支持变更的研究事项、上市后变更管理方案等现行法规和指导原则没有涵盖的生物制品上市后变更关键技术、管理问题与药品审评机构进行交流。药品审评机构通过建立相应的沟通交流机制和可预见性的审评时限公示制度，以体现其可预见性和监管部门的承诺。

审评人员和检查人员的沟通有助于对产品提交申请的监督审查。当需要时，有关GMP和上市合规的信息可以通过相关的沟通机制从检查人员传递到审评人

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员，反之亦然。

鼓励持有人对于可能影响生物制品可及性的上市后药学变更及早与药品监督管理部门进行沟通。

五、原料药/原液（3.2.S）变更 a. 表达载体、菌（毒）种子批及细胞库

变更事项 表达载体 主要内容 新主菌（毒）种子批 新工作菌（毒）种子批 生产用菌（毒）主细胞库 种子批及细胞库（3.2.S.2.3） 工作细胞库 菌（毒）种子批/细胞库贮藏条件（动物源性成分）改变 菌（毒）种子批/细胞库质量检验标准 前提条件 1 2 2,8 3,4 3,4,5 2 3,4 3,4,5 6 7 参考类型 技术要求 1-12 重大 重大 中度 中度 微小 重大 中度 中度 微小 微小 微小 5,6,7,8,9,10,13,14 5,6,7,8,9,10,13,14 7,8,9,10,13,14 13,14 5,6,7,8,9,10, 13,14 5,6,7,8,9,10,13,14 13,14 13,14 1 11 7 8 9 10 11 12 13 14 15

前提条件：

1、目的基因和宿主细胞均未改变。

2、新主菌（毒）种子批/细胞库由之前批准的原始菌（毒）种子批/细胞库制得，且未超过已批准/已研究的传代代次。

3、新工作菌（毒）种子批/细胞库由之前批准的主菌（毒）种子批/主细胞库制得。

4、新工作菌（毒）种子批/细胞库不超过之前批准的传代水平。

5、按照已批准的方法制备,放行细胞库采用的检测/验收标准未发生改变。 6、去除工作细胞库动物源性成分，如小牛血清。

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7、增加新检测项目或收紧验收标准，应符合药典及其他国内外相关规范和指导原则。

8、治疗类生物制品用重组大肠杆菌或酵母 技术要求：

1、说明变更原因及优势。详述变更内容和依据。

2、说明表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。载体组成各部分的来源和功能，如复制子、启动子和信号肽来源，或抗生素抗性标志物。如果使用目前认知有限的特殊载体，需说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。

3、详细说明表达载体构建、克隆、筛选方法。酶切鉴定结果是否正确。对插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列提供测序彩图，比较说明结果是否符合设计（理论）序列。如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因（如GFP）的表达调控状态、表达产物残留量以及对制品安全性和有效性的潜在影响等。

4、重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及克隆、筛选的方法。分析载体在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。启动和控制克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及水平。

5、种子批及细胞库的制备、管理和检定应符合药典中“生物制品生产检定用菌（毒）种管理规程”和/或“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求。如需要，详细说明各级种子库传代、制备方法、规模，提供各级种子库有完整的检定报告，若涉及包括鉴别、微生物纯度（外源因子）、活力、表达水平、质粒限制性内切酶谱图和目的基因测序等。至少进行主种子库目的基

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因测序报告，确认多肽序列、启动子和操纵子区域相关元件的编码序列的正确性。

6、若涉及，提供载体系统/种子批/细胞库的传代稳定性研究数据，分析、确定规模生产过程中可允许的最高倍增数或传代代次，通过必要的研究证实生产期间载体系统/种子批/细胞库的遗传稳定性。如果使用的细胞系有致瘤性，则需进一步考虑致癌性。明确各级种子批/细胞库的贮存地点、方法、条件及预计使用寿命。

7、进行至少连续三批商业生产规模的原料药/原液和制剂(若对制剂有影响)生产和工艺验证。通过连续批次产品的一致性确认种子批/细胞库的适用性，证实能够避免污染或变异的风险。

8、除有特殊要求外，对变更前后商业生产规模原料药/原液和制剂(如对制剂有影响)进行至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对变更后商业化规模原料药/原液进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试验，或做到效期不合格为止。

9、更新稳定性研究方案。承诺进行实时批准后稳定性研究，以确证原料药/原液（和制剂）的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

10、当可比性研究数据本身不足以确定可比性时，需要进行非临床和/或临床的桥接研究来确认可比性。对于非临床和/或临床研究的程度和种类，需要结合质量可比性的结果，对产品性质了解的知识水平、已完成的相关非临床和临床研究数据，以及该药物的用途，基于具体情况具体分析的原则来确定。如不进行桥接研究，需要提供充分的依据。

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11、若涉及，更新种子/细胞库质量检验标准。提供变更种子批/细胞库质量检验方案的依据和检验结果。

12、如涉及，明确菌（毒）种的来源和特点。

13、提供新种子批/细胞库的鉴定及检测数据。提供生产终末代次以及超生产终末代次种子批/细胞库的鉴定及检测结果，证实生产期间细胞和菌（毒）株的稳定性及合规性。

14、提供工艺分析、产品放行检验结果。如需要，进行产品质量分析（结构确证、理化性质、生物活性、纯度、杂质和污染物），并与变更前进行可比性分析。

b. 生产用原材料

变更事项 除培养基外的生物源性原材料（3.2.S.2.3） 主要内容 前提条件 成分、来源更改 1 4，2 培养基（3.2.S.2.3） 成份变更 3，4 4，5 非生物源原材料变 7 更（3.2.S.2.3） 4，7,8 减少/限度放宽 9,10,11,12,13 检查项目和标准（3.2.S.2.3） 14 增加/限度更严 9,10,12,15,16 人血白蛋白原料血采浆站（检测地17 浆（3.2.S.2.3） 址）增加/替换 采浆站（检测地 址）减少 引入病毒标记物6 的测试 参考类型 重大 中度 微小 重大 中度 微小 重大 中度 微小 中度 微小 中度 微小 中度 微小 重大 技术要求 1-8,15,18 1,3-6,8,15 1,2,6,15,16 1-11,15,18,19 1-7,9,11,15 1,6,15，16 1,3,5,6,7,15,18 1,3,5,6,7,15 1,6,7,15,16 1-4,17 1,2,16,17 1,4,7,12,13,14， 1,4,17 12,13,14,15 20 11 12 13

前提条件：

1、全部替换成化学成分。

2、变更为符合药典标准的生物源性材料，如小牛血清、胰蛋白酶、SPF鸡

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胚等，人血浆衍生物料除外。

3、关键成分的变更（如：增加、去除、替换、增多、减少、生产商改变）。 4、经评估不影响产品关键质量属性。

5、非关键成分的变更（如：增加、去除、替换、增多、减少、生产商改变）。 6、引入的新检测对病毒风险评估产生重大影响。 7、非培养基成分，非PEG、脂肪酸链等。

8、限如从A盐更换为作用机理类似的B盐；或者不改变物质种类，只改变生产商（供应商）的。

9、原料药/原液质量标准的变化未超出已批准的限度。

10、原料药/原液杂质谱的变化未超出已批准的限度，没有新的杂质出现。 11、标准因不适用而减少，应为微小变更。

12、变更不是由于生产中持续出现的非预期事件或稳定性因素引起的。 13、检测项目不涉及关键质量属性（如纯度、杂质、关键理化性质等）的检测。

14、人血浆检测项目。

15、物料质量标准的变更在已批准限度范围内。 16、适用时，物料级别相同或质量等级更高。

17、新增/替换的人血采浆站已在原产国获批，且血浆采集过程不发生变更。 技术要求：

1、说明变更理由。提供生产用原材料的来源，变更前后活性成分改变的情况、质量标准异同及质量检定报告。关键原材料需提供三批检验报告，评价质量稳定和可接受性。若涉及分析方法变更，需要提供新方法的方法学验证。

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2、若涉及,评价动物源性或者人源性（生物体液、组织、器官、细胞系）物料的病毒学安全性。涉及牛源性物质的，需进行TSE安全性风险评估。需具备非疫区来源证明，符合国家相关规定和“最小化通过人和兽用医疗产品传播动物海绵体脑病风险的指南注释”（EMA）。建议使用重组产品替换动物源性原材料，最大限度降低产品安全风险。

3、进行至少三批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的试生产和工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比研究。证明两种来源的原材料的适用性和原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。

4、如涉及，修订变更后产品质量标准，并对相关的新分析方法进行法学验证。

5、除有特殊要求外，对变更前后商业生产规模原料药/原液和制剂(如对制剂有影响)进行至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应可以来自历史稳定性检测结果。对变更后商业化规模原料药/原液进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试验。

6、生产用原材料应满足生产需求，符合药典中“生物制品原材料及辅料的质量控制规程”及国际相关指导原则规定。

7、生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料，必须使用时，应验证后续工艺的去除效果。除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，或低于检测方法的检测限，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围内，通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。

8、如涉及，应按照国际通用的有关技术指导原则进行相关研究，提供生物

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安全性评估相关研究计划、研究资料或声明。

9、明确变更前后的培养基成份改变情况、检测方法、质量标准并进行相应检定；进行培养基适用性检查试验。分析、验证培养基成份改变对产品有效成分生物学影响。

10、生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素。细胞培养过程中应尽量不添加牛血清，如因培养工艺需要添加，培养细胞用牛血清应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群，且质量应符合药典的有关规定。

11、若涉及，消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，除另有规定外，应来自无特定病原体的鸡群。生产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合药典相关要求。

12、血浆不应从血液传染病高危人群中收集。提供血浆采集中心新近3年的供者中确认的阳性血清转化的发生率（根据供者例数和捐献血液次数）和新供者（即第一次检测的所有人）中确认阳性的患病率的流行病学统计资料。提供血浆复核检验质量回顾及风险评估资料。

13、具备采浆机构完整资料和资质证明。具有生产企业与供浆机构的合同文件。进口产品应具备血浆来源于非疯牛病疫情地区/国家的证明（美国、新西兰、澳大利亚等）。原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合药典中“血液制品生产用人血浆”的规定和卫生部《单采血浆站质量管理规范》。

14、应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现情况及时交换信息。应当建立原料血浆的追溯系统，确保每份血浆可追溯至供血浆者，并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少3个月内所采集的血浆，或该献浆员的血液标

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本。该献浆员在某一次献血浆后不再献血浆，可用其血液标本检测，若合格则放行3个月前的血浆。

15、变更批准后稳定性研究方案，以确证原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

16、进行至少一批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）的试生产和工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比研究。证明两种来源的原材料的适用性和原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。

17、如适应，提供变更前后的生产过程质控标准。

18、若涉及，提供非临床或临床研究数据，或合理的免临床研究申请。 19、验证细胞传代的遗传稳定性。分析、确定规模生产过程中可允许的最高细胞倍增数或传代代次。在生产周期结束时，应监测宿主细胞／载体系统的特性，如细胞活率、质粒（目的基因）拷贝数、外源因子、限制性内切酶酶切图谱、目的基因表达水平和核酸测序分析等，证实生产期间细胞（菌）的遗传稳定性。

20、提供变更理由以及支持性数据。 c. 生产场地、规模和工艺

主要内容 前提条件 生产厂房/生产线（生 生产场地（3.2.S.2.1） 产区域/房间功能的变1,2,3 更） 发酵培养阶段 5, 8,9,10,11 生产规模（3.2.S.2.2） 纯化阶段 4,8,10,18 细菌发酵或细胞培关键 养工艺改变（不包中等 4,5 括工艺参数改变）4-11,17,18 微小 （3.2.S.2.2） 分离、纯化工艺改关键 4,5 变（不包括工艺参中等 数改变）（3.2.S.2.2） 微小 其他工艺步骤改变关键步骤 4,5,8,18 第16页/共59页

变更事项 参考类型 技术要求 重大 1-8,16-18 中等 重大 中度 重大 中度 重大 中度 微小 重大 中度 微小 重大 1-6,8 2-10 2-10 2-9 2-9 2-11,20,22 2-11 8,9,11,21 2-9,22 2-9,22 8,9,21 2-11,13,14 （3.2.S.2.2） 非关键步骤 增加、取消或变更再过滤返工步骤 14,15 15,16 12 中度 微小 重大 中度 微小 2-6,8,9,10,11,13,14 8,19 3,4,5,6,7,8,12,13,14,15,20,22 3,4,5,6,8,12,13,14 8,12,13 生产设备（2.3.A.1） 主要（关键）设备 一般（非关键）设备 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

前提条件：

1、新生产厂房为此前已获批准的符合GMP条件的原料药/原液生产产地。 2、生产线复制(不包括生产工艺和/或控制的任何实质性变更)。 3、新旧生产厂房受控于同一质量保证/质量控制（QA/QC）体系。 4、该变更不该对工艺病毒清除和/或灭活效果产生影响。

5、产品的杂质谱的变化未超出已批准的限度。未出现新的杂质峰。 6、发酵种子不变且传代代次不变或传代代次在传代限次范围内 7、变更不会影响纯化工艺。

8、原料药/原液质量标准的变化未超出已批准的限度。

9、发酵规模改变，但仍然使用相同的生物反应器（即不使用更大的生物反应器）。

10、原材料比例随规模线性变化；工艺参数仍在已批准范围内或随规模呈线性变化。

11、经风险评估，该变更不会对成品的质量、安全性或疗效产生影响。 12、若主要生产设备（如病毒灭活、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机等）变更，其与原液/原料药接触的材质或操作原理不发生改变。且变更设备后不会引起工艺参数实质性改变，变更控制在GMP范围内的不在此列。

13、其与原液/原料药接触的材质和/或操作原理不发生改变,且变更设备后

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不会引起工艺参数实质性改变，变更控制在GMP范围内的不在此列。

14、工艺操作程序未改变。

15、生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。变更工艺后的产品质量应不受到负面影响，更适合于商业化规模生产。

16、仅限一次再过滤步骤，控制因过滤器完整性测试失败时的生物负载。拟增加的步骤不是因为反复出现的意外事件导致，且增加该过程已经工艺验证。

17、生产用起始原材料未发生变更

18、变更不是因为生产中重复发生的非预期事件或基于稳定性考虑引起的。 技术要求：

1、说明变更理由，对生产场地变更情况具体描述，包括生产厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线、地理位置）和职责等。完成变更后生产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。

2、若涉及，明确生产原材料（生产厂家、级别、检测方法、质量标准）和设备、生产工艺和规模、质量标准（分析项目、方法和限度）、包装材料和容器等是否有改变。如有，提供支持性资料。

3、开展变更相关试生产研究并进行至少连续三批的商业化规模原料药/原液和制剂（若对制剂质量产生影响）生产工艺验证。应明确验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围）。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析；病毒/细菌灭活/去除效果验证（必要时）；工艺对产品相关杂质种类和含量影响的分析验证；中间产物贮存时间的验证；过滤膜等介质使用寿命的研究等。

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4、变更可比性研究的方案的设计和计划。除特殊要求外，进行至少三批商业生产规模的原料药/原液和制剂（若对制剂有影响）变更前后产品质量对比研究（生物学特性、生物活性、纯度、杂质、污染等），变更前数据可来自历史批次结果。

5、除有特殊要求外，对变更前后商业生产规模原料药/原液和制剂(如对制剂有影响)进行至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对变更后商业化规模原料药/原液进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试验。

6、更新稳定性研究方案，承诺进行实时批准后稳定性研究，并将批准后的原料药/原液生产的商业化规模制剂用于稳定性研究，以确证原料药/原液和制剂的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

7、当可比性研究数据本身不足以确定可比性时，需要进行非临床和/或临床的桥接研究来确认可比性。对于非临床和/或临床研究的程度和种类，需要结合可比性的结果，对产品认识水平、已完成的相关非临床和临床研究数据以及该药物的用途，基于具体情况具体分析（case-by-case）的原则来确定。如申请免除，应有充足的理由和依据。

8、根据风险评估分析变更对原料药/原液质量产生的影响，阐述将变更分为重大、中度或微小变更的理由。详细说明变更的原因及具体变更情况（生产设备、工艺路线、生产过程控制方法、可接受范围等）。

9、拟定生产工艺流程图，标明工艺步骤和过程控制参数，显示材料加入环节。对拟定生产工艺简要的叙述。如明确细胞发酵工艺模式、规模、发酵工艺参

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数、内控要求（微生物污染监测、细胞密度、溶氧量等）、培养周期；说明纯化介质、缓冲液、洗脱液、收峰条件等主要参数和内控要求（流速、上样量、回收率等）。

10、如变更导致菌（毒）种/细胞倍增代次改变，应按照药典进行生产终末外源因子和遗传稳定性鉴定。

11、若涉及，提供生产原料不存在BSE/TSE潜在风险的信息和证据，如：生产商（供应商）名称、原料来源的种属和组织、动物的原产地、使用情况以及之前的接受情况。生产过程中应避免使用ICH分类中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂，如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，产品的后续纯化工艺应保证可有效去除制品中的有机溶剂或其他物质，去除工艺应经验证。生产过程中有机溶剂的使用及残留限值的规定应严格按照药典和ICH“残留溶剂测定法”的相关要求执行。

12、明确新设备的信息，新设备和被替换设备操作原理和关键技术参数的相似点和差异性的比较信息。

13、详述生产工艺及过程控制信息。

14、对变更后生产工艺和设备进行充分验证研究，包括对无菌生产、灭菌工艺的验证研究。

15、若涉及，提供与产品接触的共用设备提供共享设备的交叉变更程序的信息。

16、药品生产技术转让按有关药品技术转让注册管理规定执行。 17、疫苗生产场地变更一般需要进行动物安全性和有效性的可比性研究。可根据不同疫苗的特点，选择安全性、有效性评价指标。安全性方面可考虑进行

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局部刺激性试验和过敏试验，有效性方面可考虑进行动物免疫原性试验。

18、血液制品的生产厂房应为独立建筑物，不得与其他药品共用，并使用专用的生产设施和设备。

19、进行相关工艺验证（如延长放置时间，抵抗额外的机械应力等），证明实施的返工对原料药/原液未产生影响。

20、若涉及由非一次性使用系统变更为一次性使用系统，一次性使用系统应具有生产商（供应商）质量保证/质量体系，核心验证文件。进行系统γ射线灭菌验证。对一次性使用系统进行验证，通常需要考虑化学兼容性、吸附能力、细菌挑战、颗粒物、可提取物和浸出物、完整性等方面。若可提取物和浸出物的种类及含量较变更前发生变化时，应进一步评估这种变化对生产工艺（包括下游工艺，如病毒灭活等）及产品本身的影响，研究新出现的可提取物是否会与药物发生相互作用。

21、如果需要，开展变更相关试生产研究并进行至少1批的商业化规模原料药/原液和制剂（若对制剂质量产生影响）生产工艺验证。应明确验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围）。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析；病毒/细菌灭活/去除效果验证（必要时）；工艺对产品相关杂质种类和含量影响的分析验证；中间产物贮存时间的验证；过滤膜等介质使用寿命的研究等。

22、如涉及，提供外源因子污染的风险评估资料。 d. 工艺过程控制

变更事项 生产过程控主要内容 添加或替换生产过程参1 前提条件 参考类型 中度 技术要求 1,2,3,4,7 第21页/共59页

制参数和范数和范围 围（3.2.S.2.4） 添加新的过程控制参数和范围 删除过程控制参数和范围 2-4,8,10 2,9 2,6-9 微小 重大 中度 微小 重大 中度 微小 微小 微小 重大 重大 微小 1, 7,10 1,2,7 1,2,7 1,6,7 1-3,7 1-3,7 1,6,7,10 1,7 5,8,11 5,9 5,9 5,9 放宽范围限度 缩紧范围限度 2,9 2,6-9 2,5,6,10 变更过程控制/检验场点 2,5,6,8,10 建立新设计空间 设计空间 扩展已批准的设计空间 减小已批准的设计空间 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

2 前提条件：

1、不涉及安全和质量问题。

2、因为生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。

3、使用药典规定的检测方法或其他经过验证的方法。

4、新的检测方法不属于生物/免疫/免疫化学，或不使用生物试剂的方法（不包括标准药典微生物学方法）。

5、检测方法仍然相同，或变更后的检测方法在精确度、准确度、特异性、灵敏度优于原有检测方法。

6、原料药/原液质量标准的变化未超出已批准的限度。

7、检测项目不涉及关键属性（如含量、杂质、任何关键的理化特征或菌群纯度）。

8、杂质谱变化未超出已批准的范围。

9、有充分的历史数据支持删除或放宽过程控制对产品无实质性影响。

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10、过程控制的变化未超出已批准的范围限度。 技术要求：

1、说明变更的原因。提供变更的生产过程控制参数和范围，及变更的依据。如适用，论证在生产中（例如：细胞培养基、未加工原料药/原液或病毒清除后检测）进行的病毒检测的选择依据。如涉及，提供未加工原料药/原液的病毒检测结果。

2、提供至少连续三批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制有影响）批分析数据和过程控制数据，并通过表格对变更前后的数据进行比较。

3、如涉及，提供更新后的原料药/原液质量标准，包括检测项目、分析方法和可接受标准。如适用，提供更新的分析方法和方法适用性或验证资料。

4、生产工艺中涉及病毒、细菌的灭活/去除处理时，应确定灭活/去除工艺的具体步骤及参数，以保证灭活效果。

5、说明变更的原因和充分的依据。

6、提供该属性不具有重要意义的依据/风险评估资料。

7、详述变更生产过程控制参数和范围信息。如适用，说明变更前后生产过程控制参数和范围的可比性。

8、详述相关部分的变更资料。

9、提供变更前后设计空间对比资料。提供支持建立或变更设计空间（包括无菌产品变更为工艺参数放行）的研究数据。对确立设计空间所用的风险评估工具和研究结果进行充分描述。

10、提供至少一批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制有影响）批分析数据和过程控制数据，并通过表格对变更前后的数据进行比较。

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1 2

11、变更后的地址符合GMP要求。 e. 质量控制

变更事项 主要内容 删除检定项目 前提条件 1 参考类型 重大 中度 重大 微小 微小 重大 中度 微小 技术要求 1,2,3 1,2,3 1,2,3,5,13 1,2,4,5,12 4,5,6,7 1,2,3,4 1,2,3,4 2,4,12 2,3,4,5,6,8，9，10，12,13,14 2,3,4,5,8,12，13,14 2,,5, 6,8,12,13，14 2,5,6,8,12 2,5,6,8,12, 8 2,5,8,13,14 11 11 将放行检测变更为过程控 制 增加新的检定项目并规定检测项目和标2，4 其限度 准限度随国内外药典版本的更新(3,2.S.4.1) 3 或增补而引起的标准提高 降低（放宽）标准限度 14 提高（缩紧）标准限度 4,5,7 改变（替换）生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者 采用生物试剂进行的生物活性物质检测方法 除生物活性检测方法的其6 他变更 从内部分析方法变更为药 典分析方法 分析方法替换 分析方法的方法学验收标准提高 血浆病毒标志物的检测方法替代 与生物活性相关的检测地点的变更 4,7,8,9 10 11 12 13 重大 中度 中度 微小 微小 微小 中度 重大 中度 检测方法(3.2.S.4.2) 检测地点(3.2.S.2.1) 标准品/参考参见制剂标准品/参考品 品（3.2.S.5） 3 4 5 6 7 8

前提条件：

1、变更标准不应引起产品质量控制水平的降低，删除可能对活性物质和/或成品的总体质量产生影响较小的质量标准参数。此类变更是指原料药/原液自身没有发生任何变化，若发生性状变更是为了对原料药/原液描述更加科学和准确。

2、因药学方面的特性发生变化，而在标准中增加检验项目均不属于此类变更范畴。通常增加检验项目、严格限度范围或提高检验方法的专属性等可以更好

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地控制和保证产品质量。新增的检测项目不属于生物学/免疫学/免疫化学方法。3、此类变更是指因药典的更新或增补，要求原料药/原液标准进行相应修订而引发的标准变更。分析方法没有改变或者变更很微小。变更后限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致，标准变更后未超出已批准的范围。

4、限度/验收标准的变更未超出已批准的限度。变更不是因为生产期间出现非预期的事件（如不合格的新杂质，或杂质总量超出已批准的限度）。

5、如适用，残留溶剂的验收标准在认可或批准的验收限度内（如，3类残留溶剂在ICH限度内或药典要求的范围内）。变更不是因为生产期间出现非预期的事件（如不合格的新杂质，或杂质总量超出已批准的限度）。

6、不适用于增加新检测方法的情况。

7、分析方法相同，并基于相同的技术或原则（如变更色谱柱长度或温度，而不是采用不同的色谱柱或方法），并且未检出新杂质。

8、变更的分析方法维持或提高了精密度、准确度、专属性和灵敏度。 9、此变更不涉及效价检查。

10、将一个药典检测方法变更为另一个药典检测方法或用另一种原理相同的方法替换原有方法。不包含生物活性改变。变更后的方法对被测物料在鉴别、剂量、质量、纯度或效价等方面提供与原被批准申请中方法相同或更强的保证。

11、方法学变更不产生实质性影响（如方法学验收标准更严格） 12、具更高的检测敏感度和专属性。窗口期保持不变或缩短窗口期。 13、与生物学/免疫学/免疫化学方法生物活性相关的检测地点的变更,但不包括实验动物检验。

14、删除标准后对原液和成品质量未产生重大影响。

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技术要求：

1、说明变更理由，提供删除一个检项或拟变更控制策略的依据和支持性依据。

2、如涉及，更新原料药/原液质量标准，包括检测项目、方法和限度。提供新旧质量标准的对比表。

3、详述证明维持质量和生产工艺一致性。限度变更需基于一定数量批次产品的检测数据。说明原料药/原液标准和过程控制（若涉及）变更的原因及详细变更情况。放宽标准限度、删除部分检测项目、涉及生物学活性/免疫原性等变更，或改变了方法的精密度、准确度或专属性等变更，可能对产品质量保证产生影响，需进行全面的研究，综合分析和评价标准变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。

4、详述质量标准拟定依据及拟定过程，证明质量标准制定的合理性。限度修订一般基于一定批次产品的检测数据及同类产品注册标准。如适用，进行与已上市产品的质量标准对比研究。原则上，其注册标准不得低于药典要求, 且不得低于已上市同类产品要求。残留溶剂的验收标准在认可或批准的验收限度内（如3类残留溶剂在ICH限度内或药典要求的范围内）。量化指标的质量标准应设定具体限度。

5、如适用，详细描述新分析方法，并对对新的分析方法进行方法学验证。 6、对于药典已有方法，在首次采用前应进行适用性研究，如进行专属性和精密度的验证，以便证明在实际的使用条件下该方法也是适用的。

7、提供变更前后标准对比表格。对标准变更合理性进行研究。研究工作需重点考察更新后药典版本对原料药/原液或制剂的适用性。有量化指标的质量标准

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应设定具体上、下限。

8、证明已批准和拟定分析方法具有等效性或优于变更前的分析方法。 9、若涉及，证明更改后的试验用动物与已批准试验动物所得的检测结果具有可比性。试验用动物健康合格证明。用于制备注射用活疫苗的动物细胞应来源于无特定病原体（SPF级）动物；用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自清洁级或清洁级以上动物。所用动物应符合试验动物微生物学和寄生虫学检测要求的相关规定。

10、若涉及，检定用动物，除另有规定外，均应用清洁级或清洁级以上的动物。应尽量采用准确的化学方法、物理方法或细胞学方法取代动物试验进行生物制品质量检定，以减少用动物做试验。

11、说明变更理由。详述变更检验地点具体描述信息，包括名称（全称）、地址（具体到厂房/车间）和职责等。提供已批准的质量标准及所涉及的检测方法的SOP，支持方法学转移的技术资料。

12、若涉及稳定性试验，用修订后的方法和标准重新进行稳定性影响因素和加速试验。承诺用修订后的方法和标准继续进行长期稳定性试验。

13、若涉及，提供新方法商业生产规模制剂质控检测结果，并通过表格对变更前后的数据进行比较。

14、若新检测方法检出了新的杂质或检出杂质含量变化，则应采用对历史批留样进行检查，以证实杂质的变化是因为新方法的灵敏度或选择性增加导致。

f．容器密封系统

变更事项 容器和包材变更(3.2.S.6) 主要内容 前提条件 1 1,2 第27页/共59页

参考类型 重大 中度 微小 技术要求 1,2,4,5,6,7 1, 4 ,6,7 1, 4 放宽/删除 容器和包材检验方法和增加/提高 标准变更(3,2.S.6) 替换方法 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

3,4 5,6 中度 微小 微小 1,2 1,2,3 1,2,3 前提条件：

1、拟定包装材料和容器在相应特征方面至少与已批准的包装材料和容器等效（如适用，包括运输研究和相容性研究结果）。变更不增加浸出物风险，没有新增可能影响安全性的可提取物质。灭菌工艺均不变，质量标准不变。

2、直接与原料药/原液接触的包材大小、形状未改变。

3、变更在已批准的验收标准范围内，或实施变更以反映包装材料和容器新药典各论的标准。

4、变更不是因为生产或稳定性考察中出现的偶然非预期事件引起的。 5、方法验证结果证明新的或改良的分析方法至少与已批准的分析方法等效。

6、新的或改良的分析方法维持或提高了精密度、准确度、专属性或灵敏度。 技术要求：

1、说明变更理由，详述变更内容。

2、若涉及，更新直接触药品包装材料和容器质量标准（包括分析方法），说明标准依据，并提供标准或检测方法变更前后的可比性表格。

3、如涉及，详述分析方法并进行方法学验证。

4、详细说明更新包装材料和容器（如外观、构成、直接接触药品包装材料和容器的原材料等）。如涉及，进行包材相容性研究。证明拟定包装材料和容器在相应特征方面至少与已批准的包装材料和容器等效。如涉及，需进行运输研究。

5、变更生产中使用的其他接触材料，如生产中使用的一次性贮存设备（袋）、中间产物盛放容器等耗材等，应参照内包材的有关要求开展相容性等研究，并提

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供研究资料。

6、除有特殊要求外，使用至少三批变更前后的包材/容器对商业生产规模原料药/原液进行至少三个月加速强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对变更后商业化规模原料药/原液进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试验。

7、更新稳定性研究方案，以确证原料药/原液的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

g. 贮存和贮存期

变更事项 贮存期 (3.2.S.7.1& 3.2.S.7.3) 延长 缩短 放宽 缩紧 转运条件的改变 稳定性研究方案3.2.S.7.2) 贮存场地的变更 批准后稳定性研究方案或稳定性研究承诺的显著变更，如方法的变化，项目的增减，监测点的增减，标准的变化 主要内容 1,2,3,4 5 贮藏条件(3.2.S.7.1& 3.2.S.7.3) 2 6 7 8 前提条件 参考类型 中度 微小 中度 微小 重大 中度 微小 中度 中度 微小 中度 微小 技术要求 1,2,3,4,9 1,2,3 1,2,3,4 1,4,7 12,3,4,5,9 1,3,4,5 1,4,5 8 8,10 8,10 1,2,4,6,7 2,4,6,7 9 10 11 12 13 14

前提条件：

1、未变更（或变更为相同材质）可能对原料药/原液产生影响的与原料药/原液直接接触的包装材料和容器，或推荐的原料药/原液贮藏条件。

2、提供涵盖拟定贮存期的完整长期稳定性数据，该稳定性数据来自至少三批商业化规模原料药/原液。

3、根据已批准的稳定性研究方案获得的稳定性数据。

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4、稳定性研究中未观察到显著变化。

5、导致贮存期缩短的原因不是因生产期间重复出现的事件或由于稳定性担忧而引起的。(注：应报告生产期间出现的问题或稳定性担忧用于评价）。

6、在拟定范围内缩紧贮藏条件。 7、不包括中间产物贮存场地

8、对于替换的分析方法，新分析方法维持或提高了精密度、准确度、专属性和灵敏度。

技术要求：

1、如适用，拟定贮藏条件和贮存期。

2、明确稳定性研究样品信息，说明样品批号（成品需说明对应原料药/原液批号）、规格、生产日期、生产地点、批量、内包装材料。总结稳定性研究内容和结果。稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。提供质量标准信息。上市后的稳定性研究方案。

3、获得的涵盖拟定贮存期的完整实时/实际温度条件下稳定性数据至少来自三批商业生产规模原料药/原液。若涉及中间产物变更，应明确变更是否对原料药/原液质量产生不利影响的数据。如对制剂可能产生影响，还应考虑进行制剂稳定性考察。

4、更新稳定性研究方案，以确证原料药/原液和制剂的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

5、明确变更贮藏条件/警告声明的依据。

6、如果分析方法发生变化，需详述新分析方法并进行方法学验证。证明新的分析方法至少与已批准的分析方法等效。

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7、详述批准后稳定性研究方案变更依据。

8、说明变更的理由。若涉及，开展相关的运输稳定性验证研究，包括在极端温度下开展的稳定性研究等。

9、原料药/原液及中间产物应按照连续生产过程进入后续的加工处理步骤。因等待检测结果需要暂存时，应选择适宜的贮存方式和条件，并对可能影响有效性和安全性的降解产物进行检测，制定可接受的标准。

10、新贮存场地符合GMP要求。 h. 变更管理方案/EC 参见制剂部分。

六、制剂(3.2.P)变更 a．规格和处方

变更事项 主要内容 前提条件 1,2,8 1,2,3,8,9 6 2，8,10 4,9 11 11 减少辅料用量 增加新包装形式/ 给药装置(3.2.P.1) 11 5,6 7 中度 重大 中度 参考类型 重大 重大 中度 微小 中度 微小 重大 微小 重大 中度 重大 中度 重大 技术要求 1,4,5,7-11,13，14 1,4,5,7-11,13,14 1,4,7,8,9,14 1,4,14 1，7,8,9,13,14 1，14 1-11,13,14 1-4,9,10,14 1,2,4,5,8,9,11,13,14 1,2，8,9,13,14,15 1,2,4,5,6,8-11,13,14 1,2，8,9,13,14,15 1,2,4,5,6,8,9,11,13,14 1,2，8,9,13,14,15 1,4-13,14 1,6,7,9,12,14 不同浓度 相同浓度，不同体积 增加或变更规格相同浓度，不同体积 (3.2.P.1) 相同浓度，不同体积 固体口服制剂包装规格变更 增加辅料种类或变更原有辅料 删除原有辅料 处方（辅料）变更类型或数量(3.2.P.2.1.2) 增加辅料用量 13

前提条件：

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1、生产工艺未实施重大变更。

2、已批准的适应症、用法用量或者适用人群不改变。 3、在维持可抽取体积下限的同时缩小装量。

4、不增加辅料种类，新替换辅料提高了产品的安全性。

5、如在西林瓶包装的基础上增加预充式包装规格等，但剂型不变。 6、处方不变。制剂使用的辅料须为药用来源且符合标准，符合“生物制品原材料及辅的质量控制规程”及药典的相关规定。

7、装置不会与药液直接接触，不改变处方，仅在装置耐用性和精密度上有要求。

8、未变更包装材料和容器的材质、类型。 9、产品的稳定性不下降。

10、只涉及药品包装中单剂量药品装量改变。

11、仅限于半固体制剂、肠溶剂、口服溶液处方中的矫味剂、着色剂、香精等含量小于2%（w/w或w/v）的变更，且变更不会引起除产品外形外药品质量标准的其他变更，不会影响药物溶出/释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标。

技术要求：

1、详实变更的具体内容。提供变更的必要性、科学性和合理性依据。 2、详述新剂型和/或批处方成分、性状信息。进行新处方的筛选研究，说明新处方的确定依据，包括文献信息、研究信息（包括处方设计、处方筛选和优化、处方确定等研究内容）。

3、明确制剂辅料的选择、来源和质量标准资料。制剂使用的辅料须为药用

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来源且符合药用标准，符合“生物制品原材料及辅料的质量控制规程”及药典的相关规定，否则应提供依据。

4、适用时，明确变更后批处方、工艺方法、工艺关键步骤和中间产物的控制、工艺验证资料。批处方应列出该成品生产工艺中使用的所有成分清单，每一批中各成分的用量，包括过量投料情况，以及各成分的质量标准。

5、全面地开展变更前和变更后生产工艺、产品质量对比研究。

6、结合变更对质量标准的影响进行研究和必要的标准修订。详述分析方法并进行分析方法的验证。处方中如增加抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查，酌情订入标准；因辅料的干扰或产生新的杂质，应进行方法的修订。多次使用制剂产品需进行防腐剂效能及耐用性考察，并达到药典规定的1类注射剂抑菌效力标准要求。

7、详述包装材料信息。对包装材料密闭完整性开展研究，如包装材料类型发生改变，还应开展稳定性研究和包材相容性研究。

8、除特殊要求外，对变更前后商业化规模产品进行至少三个月加速强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对变更后商业化规模制剂进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试验。若涉及，应该提供变更后产品使用期间的稳定性数据，证明变更后制剂在多次使用过程中的质量一致性。

9、承诺进行实时稳定性研究以确证在正常贮藏条件下制剂的完整有效期/放置时间，并承诺报告正在进行的长期稳定性研究中出现的任何不合格情况。

10、若有必要，注射剂应进行特殊安全性试验（包括过敏性、溶血性和局部刺激性等）。辅料的用量超过常用范围，因可能存在一定的安全性担忧，应进行相应的毒理研究或提供相关文献资料，证明其用量安全。

11、对疗效和安全性产生重要影响的, 应考虑开展进一步非临床和/或临床

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的桥接研究，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的质量和安全有效性不降低，或详述无需此类研究原因的依据。

12、给药系统装置变更需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。

13、开展新生产工艺试生产并进行至少连续三批的商业化规模制剂生产工艺验证。应明确验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围；是否可代表最差工艺条件）。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析，如需要，提供该生产检定记录。

14、若涉及，对药品说明书和包装标签的相关内容进行修改。

15、若涉及，对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

b. 辅料来源和标准

变更事项 主要内容 前提条件 参考类型 重大 中度 技术要求 1-8,11 1,3-8 引入生物辅料、具有TSE 风险的辅料 从具有TSE风险的辅料变更为动物源性无TSE风险1 的辅料 从具有TSE风险的辅料变更为另一种TSE风险的辅1,2 料（如变更动物来源，但制剂辅料（赋型剂、稳定剂、防供应材料的国家不变） 腐剂、调节剂）采用有相同功能特性且处于相同水平的生物源辅料4 (3.2.P.2.1.2) 替换另一种辅料 增加辅料生产商（供应商） 4,5,11 变更非生物源性辅料的生4,5 产 放宽标准 7,8,12 缩紧标准 增加新的质控项目 9 第34页/共59页

微小 1,3,4,6,7,8 中度 微小 微小 重大 微小 中度 微小 1-5,7-9,14 1,8,9,14 1,3, 8,9,14 9,10 9 9,10,12 9,10,12 固体剂型包衣或胶囊的变更 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

删除/变更可能对成品质量 有影响的质量标准 9 替换检测方法 3,8,9 6 生物辅料生产工艺变更 4,6,10 9 13 固体口服剂型 肠溶剂型 重大 重大 中度 微小 重大 中度 微小 微小 中度 重大 7-10,12 7-10,12 9,10,12 9,12 1-9,11 1-9 1-4,7,8 12 7,8,15 5,7,8,11,15,16 前提条件：

1、TSE适用性证明中包含TSE风险，并且与之前已批准的材料具有等同或较低的TSE风险。

2、新辅料无需任何病毒安全性评估数据。

3、方法的替换（如药典升版，含量由滴定法改为液相方法等）。 4、变更的辅料来源于同样安全级别或生物源性的辅料。

5、无机盐、蔗糖等制备工艺简单、理化性质较稳定的辅料，不会造成最终制剂处方的改变。

6、变更与人血浆衍生辅料无关。

7、变更在已批准的验收标准范围内，或实施变更以反映新的辅料药典各论的标准。

8、分析方法仍然相同、或仅发生微小变更。

9、新的检测方法不是生物学/免疫学/免疫化学的方法，或者使用生物试剂进行生物活性物质检测的方法（不包括标准的药典规定的微生物学方法）。

10、辅料或制剂质量标准的变更未超出已批准的限度。

11、辅料生产商（供应商）为已批准的药用辅料生产商（供应商）或经备案且状态为A类的生产商（供应商）。

12、变更不是由于生产中持续出现的非预期事件或由于稳定性因素导致的。

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13、在至少两个中试规模批次中确定的新产品的溶出曲线与旧产品相当。包衣/胶囊并非释放机制的关键因素。

技术要求：

1、说明辅料来源的详细内容（如，动物种属、原产国）和为尽可能减小TSE暴露风险采取的措施（若涉及）。提供辅料的生产企业信息、产品基本信息、生产工艺信息（如涉及）、特征和结构确证、质量控制、检验报告等全部信息，以及交叉引用的支持安全性数据（非临床或者临床）。制定内控标准的辅料，应提供原质量标准、拟定的内控标准、依据和检验报告书。内控标准的制定应本着使用安全、质量可控的原则。

2、在处方筛选中应明确各辅料的作用，说明选用及用量依据。辅料的选用应符合剂型对辅料的一般要求，并应注意有关配伍禁忌等方面的问题。对非常规使用的辅料应详细说明选用及用量依据，并提供相关的试验资料及文献资料。制剂中一般不应使用有药理活性的辅料。如使用有一定药理活性的辅料，应明确其显示药理活性的剂量，其用量应控制在该剂量之下。添加防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量。

3、以对比表格的形式提供批处方、生产工艺流程、工艺关键步骤和中间产物的控制、工艺验证总结资料。批处方应包含该成品生产工艺中使用的所有成分清单，每一批中各成分的用量，包括过量投料情况，以及各成分的质量标准。

4、对质量标准的影响进行研究和必要的修订。详述分析方法并进行分析方法的验证。处方中如增加抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查，酌情订入标准；因辅料的干扰或产生新的杂质，应进行方法的修订。

5、进行至少连续三批商业化规模生产。对变更前后产品进行工艺、质量对比研究。重点考察变更后杂质、纯度、以及影响制剂质量的质控指标是否保持一

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致。

6、对于人源或动物源性辅料，应当提供有关外源因子的信息（例如来源，质量标准，已有检验的描述，病毒安全性数据）。提供必要的病毒安全性资料和评估外源性因子潜在污染风险的信息（如，对病毒清除研究或BSE/TSE风险的影响）。

7、除特殊要求外，对变更前后商业化规模制剂（若涉及，应包括原料药/原液）进行至少三个月加速和强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对变更后商业化规模制剂进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试验。

8、承诺进行实时稳定性研究以确证在正常贮藏条件下制剂（若涉及，应包括原料药/原液）的完整有效期/放置时间，并承诺向监管机构报告正在进行的长期稳定性研究中出现的任何不合格情况。

9、说明变更理由。详述更新的辅料质量标准，并通过表格与变更前进行比较。

10、如涉及，详述拟定辅料质量标准的依据（如，证明药典各论在控制辅料和对制剂产生的潜在影响方面的适用性）。详述任何新的分析方法并进行方法学验证。提供三个商业化规模生产批次辅料的批分析数据。

11、当研究数据本身不足以确定可比性时，应考虑进行进一步非临床和/或临床的桥接研究，以评估并确保变更后产品的安全有效，或提供不进行相关研究的充分依据。

12、如涉及，提供拟定的检测方法及相关的方法学验证资料。

13、评估潜在外源因子污染风险（如去病毒研究，BSE/TSE风险控制）。

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14、与已批准辅料相比，拟定辅料的理化特性及杂质具有可比性的资料。 15、若适用，成品质量标准已在重量和尺寸方面进行更新。 16、对三批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。 c．生产场地、规模和工艺

变更事项 生产场(3.2.P.3.1) 主要内容 替换或增加制剂生产厂（包括配方/灌装和直接地接触药品的包装） 替换或增加二级包装厂/外包装厂/贴签厂 前提条件 1,2,3,4,5 2,3 6,7,8,9 1,2,3,4,5 24 参考类型 重大 中度 微小 重大 中度 中度 微小 技术要求 1-6,12 1,3,4,5,6 1,2 3-7,11,12 3-6,11 3-6,11 18 制剂（配制/灌装）放大 规模(3.2.P.3.2) 增加相同规模的生产线 肠溶片剂、胶囊、 栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更 增加新步骤（如过滤除菌） 增加、取消或变更过滤返工艺程序和步骤工 操作顺序调整 (3.2.P.3.3.) 减少开放操作或手工操作程序步骤 过滤工艺参数范围变更 放宽、删除 过程控制参数和范围(3.2.P.3.4) 紧缩、添加 添加或替换过程控制测试 关键设备（如关键设备更换且可能对产品的配制、分装、冻干工艺有影响的） 非关键设备 建立新设计空间 扩展已批准的设计空间 减小已批准的设计空间 工艺参数放行 8 8,10 11 12 8，22 14,15,19，21 13,14 23 16 18,20 17 重大 中度 微小 中度 微小 微小 重大 中度 微小 微小 中度 重大 中度 微小 重大 重大 微小 重大 3-6,11,12,15 3-6,8,15 16 3,4 3,8,9,13 3,8,9,13 8,9,14 8,9 4,8,9,13 3-7,11,12,15 3-7,15 15,17 10 10 10 10 工艺设备(3.2.A.1) 设计空间 5 6

前提条件：

1、拟定生产厂是已批准的制剂厂/灌装厂（相同公司/MA持有人）。

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2、处方组成、生产工艺和制剂质量标准未发生变更。 3、包装材料和容器及贮藏条件未发生变更。 4、采用相同的、已验证的生产工艺。

5、在该生产厂，新引进的产品与该工厂已批准的、且采用相同灌装工艺/设备进行生产的产品属于同一系列或治疗类别的产品。

6、拟定生产规模使用的设备与已批准设备具有相似/可比性。注：变更设备大小不属于使用相似/可比性设备。

7、变更生产工艺和/或过程控制的原因仅是因为批量变更（如，采用相同处方、控制措施和SOP）。

8、导致变更的原因不是因生产期间重复出现的事件或由于稳定性问题而引起的。

9、制剂灭菌步骤的原则未发生变更。

10、控制由于过滤器完整性测试失败时的生物负载。 11、改变溶液剂型中制剂成份加入顺序。

12、不变更孔径、流速和压力。仍在目前经过验证的参数范围内。 13、若涉及，检查方法应相同、或仅发生微小变更。

14、因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。若涉及放宽标准，则制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。

15、制剂质量标准未超出已批准范围。

16、若主要生产设备变更，其与制剂接触的材质或操作原理不发生改变，变更控制在GMP范围内的不在此列。

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17、导致设计空间缩小的原因不是由于重复出现的生产问题而引起的。 18、基于同样的原理。

19、制剂杂质谱未超出已批准的范围。

20、变更设备后，不会引起实质性工艺参数的改变，变更控制在GMP范围内的不在此列。

21、检测项目不涉及关键属性（如含量、杂质、任何关键的理化特征或菌群纯度）。

22、有充分的历史数据支持删除或放宽过程控制对产品无实质性影响。 23、不涉及安全和质量问题。

24、除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格，药物溶出或释放行为没有改变。

技术要求：

1、变更事项的具体描述，包括变更所涉及的生产和检验厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线）和职责等。如涉及，完成变更后生产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。

2、明确生产原辅料（生产厂家、级别、检测方法、质量标准）、设备、制剂工艺（工艺方法、参数、灌装方式/体积等）和规模（批量）、质量标准（项目、分析方法和限度）、药品包装材料等是否有改变。如有，提供支持性资料。

3、开展试生产并进行至少连续三批的商业化规模制剂生产工艺验证。应明确验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围；是否可代表最差工艺条件）。验证应包括对连续生

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产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析；病毒灭活/去除效果验证；灌装冻干工艺验证；无菌工艺验证等。如需要，提供该生产检定记录。

4、如需要，提供变更可比性研究方案。提供变更前后工艺、质量可比性研究资料。

5、除特殊要求外，对变更前后商业化规模产品进行至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比研究，并通过表格对变更前后的数据进行比较，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对变更后商业化规模制剂进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试验。

6、更新稳定性研究方案，承诺进行批准后实时稳定性研究，以确证制剂的有效期/放置时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

7、如涉及，更新新设备的信息以及新设备和替换设备操作原则，明确质量标准的相似点和差异。对设备进行验证或变更再验证。若涉及，提供设备的浸出/提取研究资料

8、修改关键生产工艺步骤和中间产物控制策略的信息。进行当前和拟定生产过程控制的对比。提供过程控制检测结果。

9、明确新生产过程检查和限度的依据。如适用，详述任何新的分析方法并进行方法学验证。

10、进行开发研究以支持建立或变更设计空间。

11、必要时，进行特殊安全性试验（过敏、溶血和血管刺激等）。 12、当研究数据本身不足以确定可比性时，应考虑进行进一步非临床和/或临床的桥接研究，以评估并确保变更后产品的安全有效，或提供不需要进行非临床/临床研究的充分依据。

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13、如涉及，更新制剂的质量标准。

14、提供至少一批商业生产规模原料药/原液和制剂（若对制有影响）批分析数据和过程控制数据，并通过表格对变更前后的数据进行比较。

15、若涉及，提供工艺流程说明及关键工艺步骤及中间产物的过程控制措施。

16、进行相关工艺验证（如延长放置时间，抵抗额外的机械应力等），证明实施的返工对原料药/原液未产生影响。

17、明确新设备的信息，新设备和被替换设备操作原理和关键技术参数的相似点和差异性的比较信息。

18、说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。

d. 稀释剂

变更事项 主要内容 生产工艺变更 稀释剂 替换或增加稀释剂来源 增加稀释剂灌装线 前提条件 1,2 1,2 2,3,4 参考类型 中度 微小 中度 微小 微小 技术要求 1-6 1,2, 5 1-6 1,2,3,5 1,5 16 17 18 19

前提条件：

1、注射用水或缓冲盐溶液，即其中不含活性成分。

2、对制剂质量没有显著影响，制剂的质量标准仍在批准范围内。 3、包装保持不变。

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4、新增的稀释剂灌装线与已批准的灌装线相同。 技术要求：

1、说明变更理由。拟定生产工艺流程图，标明工艺步骤和过程控制参数和所用原辅材料，显示材料加入环节。简要叙述生产工艺。

2、如适用，拟定稀释剂质量标准。

3、进行至少三批连续商业生产规模稀释剂变更后质量检测，并与变更前历史数据进行可比性分析。

4、使用新稀释剂进行复溶稳定性研究。

5、复溶冻干制品的稀释剂应符合药典的规定。药典未收载，工艺和标准需通过充分论证。

6、使用中稳定性评估，即制剂复溶并注入稀释袋后的稳定性 (静脉注射用）。

e．质量控制

变更事项 主要内容 删除检定项目和/或限度标准 增加新的检定项目并规定其限度 随国内外药典版本的更新或增补而引起的标准变更 变更性状描述方法 降低（放宽）标准限度 检定项目和限提高（缩紧）标准限度 度（3.2.P.5） 改变（替换）生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性物质检测方法 除生物活性检测方法的其他变更 从内部分析方法变更为药典分析方法 前提条件 1 2 3 4 15 5,6,14 参考类型 重大 中度 微小 微小 微小 重大 中度 微小 重大 技术要求 1,2,3,13 1,2,3,13 1,2,4,5,13,15 4,6,7,13 1,2,13 1,2,3,4,13 1,2,3,4,13 1,2,4,13,15 2,3,4,5,8,12，13,15 2,3,4,5,8,12，13,14,15 2,6,8,12，13,14, 15 2,6,8,13,15 7 5,8,9,10,14 中度 中度 微小 第43页/共59页

分析方法替换 变更试验用动物（种属、年龄以及基因型不确定的动物） 检测地点（3.2.P.3.1） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

11 微小 重大 2,6,8,13,15 9,10,15 11 11 11 12 13 重大 中度 微小 前提条件：

1、变更标准不应引起产品质量控制水平的降低，如将成品检查变更为工艺过程控制（实时放行检测、工艺过程监测）。

2、通常增加检验项目、严格限度范围或提高检验方法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量。因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。新增的检测项目不属于生物学/免疫学/免疫化学方法。

3、此类变更是指因国外药典版本的更新或增补，要求制剂质量标准进行相应修订而引发的质量标准变更。变更后限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致。

4、此类变更是指制剂自身没有发生任何变化，性状变更是为了对制剂描述更加科学和准确。对于因处方、制备工艺等变更引起的制剂颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴。

5、验收标准的变更未超出已批准的限度。

6、如适用，残留溶剂的验收标准在认可或批准的验收限度内（如，3类残留溶剂在ICH限度内或药典要求的范围内）。变更不是因为生产期间出现非预期的事件（如不合格的新杂质，或杂质总量超出已批准的限度）。

7、不适用于增加新检测方法的情况。

8、分析方法相同，并基于相同的技术或原则（如变更色谱柱长度或温度，

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而不是采用不同的色谱柱或方法），并且未检出新杂质。

9、变更的分析方法维持或提高了精密度、准确度、专属性和灵敏度。 10、此变更不涉及效价检查。

11、将一个药典检测方法变更为另一个药典检测方法。不包含生物活性改变。变更后的方法对被测物料在鉴别、剂量、质量、纯度或效价等方面提供与原被批准申请中方法相同或更强的保证。

12、与生物学/免疫学/免疫化学方法生物活性相关的检测地点的变更,但不包括实验动物检验。

13、非生物活性相关的检测地点的变更，且变更前后检测方法及限度均未改变。

14、变更不是由于生产中出现的非预期事件或稳定性因素导致。 15、删除标准后对成品质量未产生重大影响。 技术要求：

1、说明变更理由，提供删除及/或拟变更控制策略的依据和支持性依据。 2、更新制剂质量标准（包括检定项目、分析方法、限度）。提供新旧质量标准的对比表。若涉及，对于贮存期间易产生变化的检测项目建议分别建立放行标准和货架期标准。

3、证明维持质量和生产工艺一致性的资料。放宽注册标准限度、删除部分检测项、变更含量测定方法、涉及生物学活性/免疫原性等变更，或改变了方法的精密度、准确度或专属性等变更，可能对产品质量保证产生影响，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会引起产品质量控制水平的降低。

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4、详述质量标准拟定依据及拟定过程，证明质量标准制定的合理性。限度修订一般基于一定批次产品的检测数据及同类产品注册标准。如适用，进行与已上市产品的质量标准对比研究。原则上其注册标准不得低于药典要求, 且不得低于已上市同类产品要求。残留溶剂的验收标准在认可或批准的验收限度内（如3类残留溶剂在ICH限度内或药典要求的范围内）。量化指标的质量标准应设定具体限度。

5、如适用，详细描述拟变更分析方法，并对对拟变更的分析方法进行方法学验证。

6、对于药典已有方法，在首次采用前应进行适用性研究，如进行专属性和精密度的验证，以便证明在实际的使用条件下该方法也是适用的。

7、提供变更前后标准对比表格。对标准变更合理性进行研究。研究工作需重点考察更新后药典版本对制剂的适用性。有量化指标的质量标准应设定具体上、下限。

8、证明已批准和拟定分析方法具有等效性或优于变更前的分析方法。 9、证明更改后的试验用动物与已批准试验动物所得的检测结果具有可比性。试验用动物健康合格证明。用于制备注射用活疫苗的动物细胞应来源于无特定病原体（SPF级）动物；用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自清洁级或清洁级以上动物。所用动物应符合试验动物微生物学和寄生虫学检测要求的相关规定。

10、检定用动物，除另有规定外，均应用清洁级或清洁级以上的动物。应尽量采用准确的化学方法、物理方法或细胞学方法取代动物试验进行生物制品质量检定，以减少用动物做试验。

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11、详述变更检验地点具体描述信息，包括名称（全称）、地址（具体到厂房/车间）和职责等。提供已批准的质量标准及所涉及的检测方法的SOP，支持方法学转移的技术资料。

12、若涉及，提供新方法商业生产规模制剂质控检测结果，并通过表格对变更前后的数据进行比较。

13、修订制造及检定规程，并说明修订依据，格式应规范，符合药典格式。 14、若新检测方法检出了新的杂质或检出杂质含量变化，则应采用对历史批留样进行检查，以证实杂质的变化是因为新方法的灵敏度或选择性增加导致。

15、若涉及稳定性试验，用修订后的方法和标准重新进行稳定性影响因素和加速试验。用修订后的方法和标准继续进行长期稳定性试验。

f. 标准品/参考品

主要内容 根据国际（或国家）标准品对新参比品进行确证 从内部参考品变更为药典或标准品/参国际标准品 考品通过与已批准的参考品对比（3.2.P.6） 确证新批次参考品 变更参比标准品确证方案 延长参比标准品有效期 变更事项 前提条件 1,2 2 2,3 4 参考类型 中度 中度 微小 中度 微小 中度 微小 技术要求 1 1 1 1 1 2 3 13 14 15 16 17 18

前提条件：

1、标准品/参考品用于理化检查。

2、根据已批准的方案，对新参考品进行确证,包括通过与已批准的主要参考品对比确证新批次二级参考品。

3、非生物活性/免疫原性相关标准品/参考品。 4、根据已批准的方案。

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技术要求：

1、拟定标准品/参考品应与供试品同质，说明标准品/参考品的来源、制备、检定结果、标定过程及稳定性研究等研究资料。标准品/参考品检定包括鉴别、外观、纯度等，并进行新旧标准品/参考品等效性评估，等效性评估应基于统计学分析结果。

2、更新参考品确证方案。详述变更参考品确证方案的依据。 3、进行稳定性检测并总结结果。 g．容器密封系统

变更事项 主要内容 变更直接接触药包装材料和容器（例如新的涂层，粘合剂，盖，玻璃材质） 固体剂型直接接触包材的变更 包装容器的形状或大小发生改变 1 2,3,4,5 2 2 2,5 6 2,3,4,5, ,6,7 2,9,13 2,9,13,15 增加标准 提高标准 检测方法的变更 变更不与成品制剂接触的包材的任何部分 14 8,9,14 7,10,11,12 13 前提条件 参考类型 重大 中度 微小 中度 微小 重大 中度 中度 微小 中度 中度 微小 微小 微小 微小 微小 中度 微小 微小 中度 微小 技术要求 1-6,8 1-6,8 1,2 2，3,4,5,6 2，5,6 1-5 1-5 1-5 1,2 7,9,10,15 7, 10 7 7,9,10 7,10 10,11 1 7 7 12 13 14 直接接触药品（供应包材和容器变替换或增加生产商更（3.2.P.2.4，商） 3.2.P.7. ） 增加/替换可影响安全性或质量问题的标准 放宽标准 放宽包材检验标准 次级包材（功能增加、收紧包材检验标准 7,14 性）变更 替换或添加场地 （3.2.P.7.） 从外包装中去除稀释剂 包装规格改变 9

前提条件：

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1、不包括将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的西林瓶、管制玻璃瓶等。不包括直接接触药品的涂层、粘合剂等的变更。由西林瓶增加预充式注射器包装变更属于补充增加新包装形式变更。

2、未变更产品包装材料和容器的材质、类型。 3、包装材料和容器形状和尺寸未发生变更。

4、容器的质量至少应相当（如在不改变内部尺寸的情况下增加玻璃瓶厚度）。

5、不该影响产品的稳定性。

6、不涉及新包装材料、形状或尺寸的包装材料和容器的变更。 7、包装材料和容器组成的变更未超出已批准验收标。 8、变更均应在目前已批准的质量标准限度范围之内。 9、检测方法不变或变化较小.

10、已按有关指导原则要求进行适当的验证研究，并且验证试验证明新的检测方法至少等同于旧检测方法。

11、分析方法不变(如：柱长或柱温改变，但柱子类别或方法不变)。 12、任何新的检测方法不涉及新的非标准技术或以新方式使用的标准技术。 13、该变更未涉及可能影响成品转运、使用、安全或稳定性的包材部分。此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原容器密闭系统的特性（例如原容器密闭系统具有防止儿童误打开的作用）。

14、导致变更的原因不是因生产期间重复出现的事件或由于稳定性担忧而引起。

15、包材生产未发生重大变更，相同包材厂家。 技术要求：

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1、说明变更原因。阐述包材的选择依据、合理性和适用性的信息。国家公布禁止使用或者淘汰的药包材不得使用。

2、对比变更前后药品包装材料和容器的生产商（供应商）和构成信息（如描述、构成材质、规格、结构组成、质量标准、检查方法及批分析数据）。如有，提供药品包装材料和容器关联审评信息。

3、提供新包装工艺的验证资料。提供采用新包装连续生产三批制剂自检报告，并与已批准包装材料和容器的批分析数据对比。必要时，需对产品进行扩展质量研究以证明变更前后包装材料/容器对产品质量的影响可比。

4、除特殊要求外，应对商业化规模生产的新包装制剂进行至少三个月加速强制降解条件下的稳定性研究，并通过表格对比原包装产品的加速.强制稳定性数据，变更前的数据应为历史稳定性检测结果。对商业化规模生产的新包装制剂进行至少6个月的实时/实际温度条件下的稳定性试验。承诺按照批准后稳定性研究方案进行研究。

5、对新包装材料或容器与药品密闭完整性和相容性进行研究。相容性研究中应该包括新包材/容器制造过程中残留的添加物质（如润滑剂、灭菌剂等）对产品的影响。通过有针对性地开展相应的研究工作证明新包装材料对药品质量、安全性的影响，包括相容性试验的内容、试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制备方法、试验结果及对结果的分析等。相容性研究可以参考国内外相关指导原则进行。原则上，改变包装材料或容器后产品的质量及稳定性应不降低。

6、如适用，修改制剂的标签信息。 7、列表对比新旧标准，说明标准依据。

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8、应符合密闭完整性和相容性要求。若涉及，由于通透性等原因，血液制品目前仍可采用聚氯乙烯作为血袋包装材料。

9、若有，则详述新的分析方法并进行方法学验证。 10、至少进行两个批号包材的所有质量标准参数的批分析。 11、对比分析验证结果，以证明新方法与原方法等同。

12、说明变更的理由。开展包装工艺过程控制和验证研究。进行批分析。 13、说明变更的理由，说明获得确保安全有效用药所需要的稀释剂的替代方法。提供修改后的产品信息和支持性资料。

14、药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定。注射器、输液器的有效期或者稀释剂的有效期不得短于药品的有效期。

15、如适应，描述分析步骤，并提供验证数据。 h．贮运条件和有效期

变更事项 主要内容 放宽 更加严格 成品复溶/稀释后贮藏条件的变更 增加/删除警告声明或条件描述方式 延长 缩短 前提条件 1 2,3 1,3 4 2 5 参考类型 重大 微小 中度 中度 重大 中度 中度 中度 技术要求 1,2,4,7 1,2,7 1-4 1,2,4,5 1,2,3,4,8 1,2,3,4,8 1,2,3 1,3,6 贮运条件（3.2.P.8.1& 3.2.P.8.3） 有效期（3.2.P.8.1& 3.2.P.8.3） 批准后稳定性研究方案或承诺的变更 （3.2.P.8.2） 14 15 16

前提条件：

1、修改贮藏条件应以不降低药品的稳定性为前提。成品疫苗的贮存应符合药典的规定，除另有规定外，不得冻存，尤其是液体剂型的疫苗（特别是含铝佐

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剂的疫苗）。

2、不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件。

3、药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。

4、根据已批准的稳定性研究方案和其他情况延长有效期，包括延长制剂包装上的市售有效期，开封、稀释或复溶后的静置时间等。因生产工艺或处方中已有药用辅料发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；因有关物质检查方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。

5、适用于已上市并备案长期稳定性研究方案和承诺的生物制品。如删除长期稳定性研究方案中的检项，替换分析方法或变更贮存温度等。

技术要求：

1、拟定有效期和/或贮藏条件。如适用，提供批准的稳定性试验方案及承诺。 2、如适用，对质量标准、说明书、包装标签样稿内容进行相应的修订。 3、如果稳定性研究方案改变，提供更新的批准后稳定性试验方案及承诺。提供更新的批准后稳定性试验方案或承诺的依据。

4、一般采用至少三批商业化规模工艺生产制剂。按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案，实时/实际温度条件下涵盖拟定有效期的稳定性试验结果。稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。

5、明确变更标记的贮藏条件/警告声明的依据。

6、若涉及，证明已批准和拟定分析方法具有等效性的可比性结果。如果采

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用新的分析方法，需提供方法学验证结果。

7、进行变更前后两种贮藏条件下样本的稳定性可比性研究，考察指标需全面。特别关注效价、高分子聚合物、降解物、抑菌效率及微生物挑战试验等。多次使用制剂需提供使用中的产品稳定性研究数据。预混产品应提供使用中和使用终末期可保证充分混匀以及剩余量方面的情况。

8、生物制品有效期根据变更后的长期稳定性试验结果确定，外推结果对于生物学、免疫学制品不适用。

i. 变更管理方案/EC

变更事项 变更管理方案的引入(3.2.R) EC的引入(3.2.R) 经批准的变更管理方案的删除(3.2.R) 对已批准的变更管理方案的变更(3.2.R) 主要内容 重大变更 中度变更 微小变更 根据变更管理方案实 施变更(3.2.R) 前提条件 1 2 3 参考类型 重大 重大 微小 重大 中度 微小 中度 技术要求 1,2,3 8 1,3 1,2,3 1,2,3 4 3.5.6.7 9 10 11 12 13 14 15 16

前提条件：

1、删除经批准的制剂相关的变更管理试验方案并非因实施方案中所述变更而导致的意外事件或超出规范范围的结果而引起的，并未对文档中经批准的信息产生任何影响。

2、替换、修改或增加检验、研究或验收标准与原方案中相同或更严谨。 3、该等变更不影响试验方案中定义的策略 技术要求：

1、拟议变更的详细说明。

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2、与制剂（原液）相关的变更管理方案。 3、相关技术资料的修订。

4、任何变更应在当前批准的限制范围内执行，声明无需开展额外的可比性评估。

5、经批准的变更管理方案。

6、声明变更符合经批准的变更管理，并且研究结果符合试验方案中规定的验收标准。

7、根据经批准的变更管理试验方案开展的研究结果。 8、提供支持EC引入的研究资料。

七、按药品管理的体外诊断试剂变更 a．基于免疫学方法检测试剂

变更事项 抗原、抗体 试验方法、参考值（参考范围）的变更 分析性能改变 主要内容 在原基础上增加同靶点抗原或抗体片段。来源、质量标准、生产商（供应商）等 检测条件、阳性判断值或参考区间等 提高分析灵敏度或特异性 来源、质量标准、生产商（供应商）等 参考类型 重大 重大 中度 重大 中度 中度 微小 中度 微小 中度 微小/中度 微小 技术要求 1-10 3-7 3,4,6 3,4,6 2,3, 6,8 2,3,5，6,9 2,3,6,10 3,6 5,6 2,3,6.8,11 12 12 样本混合份数的改变 增加样本混合份数 质控品变更 固相载体、包被系统、质量标准、生产商（供应商） 显色系统变更 缓冲液、清洗液、终质量标准、生产商（供应商）变更 止液变更 增加新的适用机型 贮存条件和/或有效期变更 生产地址变更 变更企业参考品 贮存条件、效期 改变来源、基质或重新建立 增加或变更包装规格 13

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技术要求：

1、变更后抗原、抗体等主要材料的研究资料。

2、如需要，提供的生产检定记录至少包含三批变更工艺后产品。 3、分析性能评估资料，对比研究变更前后产品有关分析性能。

4、如需要，提供临床考核资料或能支持变更的历史批次临床检测数据。 5、有关产品（变更前后）稳定性研究的试验资料以及稳定性研究承诺。 6、变更前、后的产品技术要求、产品说明书及标签样稿。

7、变更后的检测条件、阳性判断值或参考区间确定的详细试验资料。 8、质控品变更资料。

9、固相载体、包被系统、显色系统变更资料。 10、缓冲液、清洗液、终止液变更资料。

11、生产地址变更资料。质量体系不变的考核报告和证明。 12、提供相关变更信息和支持性资料。 b．病原微生物核酸检测试剂

变更事项 测定靶序列变更 试验方法、参考值（参考范围）的变更 样本混合份数的改变 分析性能改变 质控品变更 主要内容 在原靶序列基础上的调整 检测条件、阳性判断值或参考区间等 提高测定样本混合份数 提高分析灵敏度或特异性 来源、质量标准、生产商（供应商）等 参考类型 重大 重大 重大 中度 中度 技术要求 1-10 1,3-6,10 1,3,4,5,7,8 1,3,5,7 1,2,5,8 引物、探针、酶、核酸提取分离/纯化系统、来源或质量标准 显色系统、内标等变更 不引起缓冲液本质改变（如，质缓冲液等变更 量标准变更、生产商（供应商）变更） 增加新的适用机型 第55页/共59页

重大 1,2,4,5,9 微小 中度 1,5,10 1, 5 贮存条件和/或有效期变更 生产地址变更 贮存条件、效期 微小 中度 4,5 1,2,4，5,7,11 1，2 1，2 变更企业参考品 增加或变更包装规格 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

改变来源、基质或重新建立 微小/中度 微小 技术要求：

1、分析性能评估资料，对比研究变更前后产品有关分析性能。 2、如需要，提供的生产检定记录至少包括三批变更工艺后产品。 3、如需要，提供临床考核资料或用以支持变更的历史批次临床检测数据。4、若涉及，有关产品（变更前后）稳定性研究的试验资料以及稳定性研究承诺。

5、变更前、后的产品技术要求、产品说明书及标签样稿。

6、若涉及，提供变更后的检测条件、阳性判断值或参考区间确定的详细试验资料。

7、提供对临床样本的对比研究资料。临床样本数应具有统计学意义，且样本浓度在测定范围内合理分布。

8、若涉及，提供质控品变更资料。

9、引物、探针、酶、核酸提取分离/纯化系统、显色系统、内标等的变更资料。

10、若涉及，提供缓冲液等变更资料。

11、生产地址变更资料。质量体系不变的考核报告和证明。 12、提供相关变更信息和支持性资料。

八、参考文献

1、生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则.CFDA. 2005. 2、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，CFDA，2008

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3、《药品生产质量管理规范》（2010年修订），CFDA，2010.

4、《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》，CFDA，2014. 5、《生物制品稳定性研究技术指导原则》（试行），CFDA，2016.

6、《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》，CFDA，2017. 7、《中国药典》，2015年版.

8、Q5C: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products. November 1995.

9、ICH Q5E:Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Change in Their Manufacturing Process. November 2004

10、Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures(2013/C 223/01).

11、Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved vaccines.WHO.2014.

12、Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved biotherapeutic products. WHO/BS/2017.2311.

13、Guidance for Industry-CMC Postapproval Manufacturing Changes To Be Documented in Annual Reports. U.S.-FDA. March 2014.

14 、ICH Q12: Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management. Step 2. 2017.

九、名词解释

上市许可持有人（MA holder）：任何获得生产和/或销售某种药物的MA或

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许可证的人或法律实体。

上市后变更（Post approval Changes）:在获得上市批准以及已批准的变更之后发生的任何需要报告的变动，如生产工艺、分析方法（包括质量标准）、贮藏条件和生产设备等的变更。

关联变更（Related Changes）：指一项变更伴随或引发的其他变更。 可比性研究（Comparability Study）：是指通过研究设计、研究实施及数据评价等一系列活动，分析确认变更前后产品质量是否等同或高度相似，并且既有知识足以预测质量属性差异不会对产品的安全性和有效性产生不利影响。 可比性桥接研究（Comparability Bridging Study）：通过提供非临床或临床研究数据，允许用以当前工艺生产药品的数据外推到变更工艺生产的药品中。

生产过程控制（In-process Control）：生产期间实施的检查，用于监测或调整生产过程，以确保中间或最终产品符合相应的质量标准。生产环境或设备控制也视为生产过程中控制的一部分。

关键工艺参数（CPP）: 其变异性对关键质量属性有影响的工艺参数，因此应进行监测或控制，以确保该工艺能生产出所需的质量。

关键质量属性（CQA）：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，应在适当的限度，范围或分布范围内，以确保所需的产品质量。

质量标准（Specification）：由一系列测试、分析方法和适当的验收标准组成，以数值限、范围或其他检查标准表示。质量标准是持有人拟定的并经过充分论证且由药政监管部门批准的关键质量标准。有量化指标的质量标准应设定具体上、下限。

参比标准品/材料（Reference Standards/materials）：经过充分检定的、在评

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估生物制品批产品时作为参考的材料。这些材料对确保生物制品的质量以及生产一致性至关重要，对确定适当的临床给药剂量也非常重要。

包装材料和容器密闭系统（Packaging Materials and Container Closure System）：直接接触生物制品的包装材料和容器（包括塞子等）应符合国家药品监督管理部门的有关规定及药用要求并应无毒、无害、洁净、无菌，与内容药物应不发生化学反应，并不得影响内容药物的质量。注射剂容器的密闭完整性要用适宜的方法确证。二级包装材料和容器是不直接接触药品的包装材料（如纸箱、托盘）。

十、缩写词列表

缩写词 PACMPs ECs MCB PQSs WCB TSE SPF WHO EMA FDA ICH CTD GMP SOP CPP CQA 全称 Post-Approval Change Management Protocols Established Conditions Master Cell Bank Pharmaceutical Quality Systems Working Cell Bank Transmissible Spongiform Encephalopathies Specific Pathogen Free World Health Organization European Medicines Agency Food and Drug Administration International Council for Harmonization Common Technical Document Good Manufacture Practices Standard Operation Procedure Critical Process Parameter Critical Quality Attributes 中文译名 上市后变更管理方案 既定条件 主细胞库 药品质量管理体系 工作细胞库 可传播性海绵体脑炎 无特定病原体 世界卫生组织 欧洲药物管理局 美国食品药品监督管理局 人用药品注册技术要求国际协调会议 通用技术文件 药品生产质量管理规范 标准操作程序 关键工艺参数 关键质量属性 10 11 12 13

十一、著者

《生物制品上市后药学变更研究技术指导原则》课题研究组。

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