欧洲GMP附录15：确认与验证

欧洲GMP附件15：确认与验证

欧盟委员会，布鲁塞尔 2001年7月发布

目 录

原则................................................................................................................................ 2 验证计划........................................................................................................................ 2 文件................................................................................................................................ 2 确认................................................................................................................................ 3 工艺验证........................................................................................................................ 4 清洁验证........................................................................................................................ 6 控制改变........................................................................................................................ 6 再验证............................................................................................................................ 7 术语................................................................................................................................ 7

原则

1. 这部分说明了适用于药品生产的质量评定与验证的原则。GMP检查要求厂商

确定采用怎样的验证方法来证明控制了特殊操作的关键方面。设备、仪器和生产过程中发生的可能会影响到产品质量的巨大变化，必须进行验证。 将会采用冒险的评价方法来确定验证的范围和程度。

验证计划

2. 所有的验证行为都应该预先计划。验证程序的关键因素应该在总验证计划书

（validation master plan）或相当文件中明确的定义和记载。 3. VMP应该是简短、简洁和清楚的概要文件。 4. VMP至少应该包括以下方面：

a) 验证方法

b) 验证行为的组织结构

c) 需要验证的设备、系统、装置和生产过程的概要 d) 文件格式：协议和报告的格式 e) 计划编制和行程安排 f) 改变控制 g) 参考的现有文献

5. 如果计划庞大，必须建立主计划的分布验证计划

文件

6. 应建立书面议定书，详细说明怎样进行质量检验和验证。议定书应该经过评

论和核准。议定书应该详细说明关键步骤和可接受的准则。

7. 应该准备涉及到质量检验和/或验证议定书的报告。报告总结得到的结果，对

观察到的任何偏差进行解释，得出必要的结论，包括提出必要的改变弥补不

足。与议定书确定的计划不一样的地方都应该记录并作出合理解释。 8. 当满意的质量检验完成后，应该正式发布质量检验和验证的下一步骤。

确认

设计确认（DQ）

9. 新设备、系统或装置验证的首要因素应该设计质量检验标准。 10. 设计的质量检验标准与GMP要求是否符合应该进行证明和记录

安装确认（IQ）

11. 安装确认应该在新的或改进的设备、系统和装置上进行。 12. 安装确认应该包括，但不仅限于以下几点：

a) 设备、管道、设施的安装符合现在工程图和规范的要求 b) 供应者操作和工作设备和维护要求的收集和整理 c) 校准要求

d) 厂房建设原料的验证

操作确认（OQ）

13. 操作确认在安装确认之后。

14. 操作确认应该包括，但不仅限于以下几点：

a) 从生产过程、系统和仪器知识发展而来的测试

b) 测试一个条件或一系列条件包括的操作上限和下限，有时考虑最差的条

件。

15. 成功的操作确认完成应该承认最终形成的校准、操作和清洁步骤，员工的培

训和预防性的维护要求。应该许可设备，系统和仪器的正式通行证书。.

执行确认（PQ）

16. 执行确认应该在成功完成安装确认和操作确认之后。 17. 执行确认应该包括，但不仅限于以下几点：

a) 从生产过程和设备、系统或仪器知识发展而来的使用产品原料、合格的

代用品或者模仿产物的测试。

b) 测试一个条件或系列条件包括的操作上限和下限。

18. 尽管执行确认是一个单独的确认行为，但是在一些情况下，它也可以适当的

与操作确认同时进行。

确定（使用中）设备、系统和仪器的确认

19. 提供有效证据支持和校验操作设备关键变量的操作参数和限度。另外，还应

该记录校准、清洁、预防维护、操作流程和人员培训步骤和记录情况。

工艺验证

前言

20. 这一章主要的要求和原则适用于药剂的生产，包括新的生产过程的初验证，

改进过程的随后验证和再验证。

21. 过程验证通常应该在药品分发和销售之前完成（前验证）。在预期验证不可

能实现的特殊情况下，必须在例行生产过程中验证（同步验证）。某一段时期使用的生产过程也要进行验证（回顾性验证）。

22. 要使用的设备，系统和装置应该进行检验，分析测验方法应该进行验证。参

加验证的工作人员接受适当的培训

23. 设备、系统、仪器和生产过程应该定期评价以确保它们在正确的方式下操作。

前验证

24. 前验证应该包括，但不仅限于以下几点：

a) 简要描述生产过程

b) 考察的关键生产步骤的总结

c) 列出使用的仪器/设备清单（包括测量/监控/记录设备）还有它们的校准

情况。 d) 发布的成品规范

e) 适当的话，列出分析方法 f) 提议的过程控制和接受标准

g) 适当的话，列出进行的附加测试及其可接受的标准和分析验证。 h) 取样

i) 记录和评价结果的方法 j) 作用和责任 k) 提议的时间表

25. 使用这个指定的过程（包括指定的成分），一系列批次的成品可以在常规的

生产条件下生产。理论上，执行的操作步骤数量和观察资料足以达到要建立的变化和趋势的正常范围和提供评价的足够数据。通常认为在最终参数条件下连续3个批次或操作组成工艺验证是可以接受的。 26. 工艺验证的批次和实际工业生产批次规模相同。

27. 如果验证批次打算卖出或作为原料，那么这些批次的生产条件必须完全符合

GMP要求，包括验证操作的满意程度，和市场权威机构的要求。

同步验证

28. 在特殊情况下，在日常生产开始前不完成验证程序也是可行的。 29. 执行同步验证的决定必须提出合理的理由，用文件证明并且由权威人士批

准。

30. 同步验证的文件要求与预验证的要求相同。

回顾性验证

31. 回顾性验证适用于已建立的工艺，不适用于产品成分，工艺或设备近期改变

的情况

32. 这些工艺的验证以历史性数据为基础。验证步骤包括准备数据回顾的特殊方

案和结果的报告，从而得到结论和建议。

33. 回顾的数据包括，但不限于，批次工艺和包装记录，工艺控制图表，维护记

录，人员变化记录，工艺性能研究，成品数据，包括流通卡和储藏稳定性结果。

34. 进行回顾性验证的批次应该能代表回顾阶段的所有批次，包括未达到规范的

任何一个批次，进行验证的批次数量应该足够证明工艺的一致性。保留样品可能需要额外试验来获得足够的数据以满足工艺的回顾性验证。

35. 对于回顾性验证，通常考查10到30个连续批次的数据来评价工艺的一致性，

但是如果证明合理的话，可以考查较少的批次。

清洁验证

36. 为了确认清洁步骤的有效性要进行清洁验证。产品剩余物、清洁剂和微生物

含量的限度选择以包含的原料为基础。选择的限度应该是可达到的和可证实的。

37. 应该使用对剩余物或污染物敏感的验证分析方法。每一种分析方法的验证限

度都应该足够检测出已建立的剩余物或污染物的可接受的程度

38. 通常只有接触产品的设备表面的清洁步骤需要进行验证。但是也要考虑到不

接触的部分。使用和清洁之间的时间间隔和清洁和再使用之间的时间间隔应该进行验证。应该确定清洁的周期和方法。

39. 对于产品和工艺相似的清洁步骤，选择相似的产品和工艺作为代表是可行

的。考虑到关键问题，使用最差条件的单一验证研究是可行的

40. 应该执行具有代表性的三次连续的清洁步骤的应用，并且证明此清洁方法有

效.

41. \"测试直到清洁为止\"并不能替代清洁验证。

42. 当反应物有毒或危险时，可以采用与反应物的物理化学性质类似的物质来代

替

控制改变

43. 如果发生原料、产品组成、工艺设备、工艺环境（或地点），生产/测定的方

法或其他可能会影响产品质量或工艺再生产的变化，应该书面说明采取的措施。控制改变过程应该提供足够的数据证明修改后的工艺生产产品的质量符合要求，与已核准的规范一致。

44. 所有可能会影响产品质量和工艺再生产的变化都应该正式地要求、记录并且

得到公认。设备、系统和仪器的改变对产品引起的可能的影响应该进行评估，包括风险分析。应该确定是否需要进行再确认和再验证，以及再确认和再验证的程度。

再验证

45. 设备、系统、仪器和工艺，包括清洁，应该定期评价确保有效性。如果验证

的情况没有大的改变，就可以证明设备、系统、仪器和工艺满足要求，这样就达到了再验证的要求。

术语

关于确认和验证的这一部分中涉及的相关概念如下所示：

控制改变

具有资格的人员审查提交的或实际的可能会影响设备、系统、仪器和工艺验证情况改变的正式系统。其目的是决定改变的需要以确保和证明系统维持在有效状态。

清洁验证

清洁验证是证明改进的清洁步骤会使设备适于药品生产的证明性文件。

同步验证

在实际生产过程中进行的验证。

设计确认(DQ)

对待订购设备、系统和仪器的技术指标适用性审查。

安装确认 (IQ)

对已安装或更改的设备、系统和仪器进行改进设计和按生产商的建议进行改动的文件化工作。

运行确认(OQ)

对已安装或更改的设备、系统和仪器，按照预期的运行范围运转的文件化工作。

性能确认(PQ)

对连接在一起的设备、系统和仪器可以基于改进的工艺路线和产品规范有效的和重复的运行的文件化工作。

工艺验证

按确定的参数操作的工艺能够有效的和重复的生产药品，并且生产的药品能够满足规范和质量标准的证明性文件。

前验证

在实际生产之前进行的验证。 回顾性验证

对已上市产品，基于积累的生产、测试和批次控制数据进行的验证。

再验证

对工艺验证的重复，以确保为保持与改变控制步骤一致而引入的工艺或设备变化并未反过来影响工艺的特性和产品质量。

风险分析

评价和表征设备或工艺功能性关键参数的方法。.

代替物质

代替物质是在验证中使用的非常接近产品的物理性质和实际应用时的化学性质（例如，黏度、粒径、pH等）的物质。在许多情况下，通过空白对照产品批次，这些特征都能满足。 系统

基于同一目的的一组设备。

最差状况

最差状况是包含工艺限度的上下限和详细情况的一个条件或一组条件，与理想的操作条件相比，这些条件最有可能造成产品或工艺不合格。但是，这些条件对引起产品或工艺不合格并不是必要的。