第３２卷第２期 Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．２ 西华大学学报（自然科学版） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｘｉｈｕａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ・Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３年３月 Ｍａｒ．２０１３ ・生物工程・ 高脂饮食诱导的胰岛素抵抗研究进展 唐远谋 ，陈祥贵 ，焦士蓉 （１．成都大学，四川成都６１０１０６；２．西华大学生物工程学院，四川成都６１００３９） 摘要：胰岛素抵抗是代谢综合症疾病发生的中心环节，而高脂环境是胰岛素抵抗发生的重要的危险因素。 为此，本文归纳了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗发生的基本特征，并从胰岛素作用的肌肉组织、肝脏组织、脂肪组织 角度对近年来国内外关于高脂饮食诱导的胰岛素抵抗研究报道进行了综述。长期高脂饮食可明显改变机体糖脂 代谢，并诱导胰岛素抵抗的发生。 关键词：高脂饮食；诱导；胰岛素抵抗 中图分类号：Ｒ３２２．５ ７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７３—１５９Ｘ（２０１３）０２—００９８—０５ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—１５９Ｘ．２０１３．０２．０２３ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｈｉｇｈ－ｆａｔ Ｄｉｅｔ ＴＡＮＧ Ｙｕａｎ—ｍｏｕ ，ＣＨＥＮ Ｘｉａｎｇ．ｇｕｉ ，ＪＩＡＯ Ｓｈｉ—ｒｏｎｇ （１．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１０１０６ Ｃｈｉｎａ； ２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｘｉｈｕａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００３９ Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＩＲ）ｈａｓ ｃｌｏｓｅ ｌｉｎｋ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＭＳ）．Ｈｉｇｈ—ｆａｔ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｓ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｏｒｄｉｎａｒｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ＩＲ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｔｉｓｓｕｅ，ｌｉｖｅｒ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｈｉｇｈ—ｆａｔ ｄｉｅｔ ａｒｅ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ．Ｔｈｅ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ｉｓ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｈｉｇｈ—ｆａｔ ｄｉｅｔ ｃａｎ ａｌｔｅｒ ｔｈｅ ｂｏｄｙｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ，ｔｈｕｓ，ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｈｉｇｈ—ｆａｔ ｄｉｅｔ；ｉｎｄｕｃｅｍｅｎｔ；ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ 胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）是指胰岛素 的外周靶组织（主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织）对 胰岛素敏感性等方面发挥着极其重要的作用。如 果机体摄人过多能量，过剩的能量便会以脂肪形式 在体内储存，超出生理调节限度的脂肪堆积特别是 腹部脂肪的过度堆积则成为一种病理状态。此时， 大量ＦＦＡ就会从脂肪细胞溢出，异常增多的ＦＦＡ便 会产生“脂毒性”作用：刺激过度堆积的脂肪组织释 放大量的肿瘤坏死因子 （ＴＮＦ— ）、白细胞介素一 胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰 岛素产生低于正常值的一种病理状态¨１ Ｊ。近年来， 随着社会经济的持续发展和人民生活水平的不断 提高，以高脂饮食为代表的营养过剩情况普遍存 在，由此引发了糖脂代谢紊乱、腹型肥胖、高血压、 心脏病等一系列胰岛素抵抗综合征，其对胰岛素敏 感性的影响成为近年来的研究热点，即所谓“脂毒 性（１ｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）”。该理论 Ｉ４ 认为：机体游离脂肪 ６（ＩＬ一６）、单核巨噬细胞趋化蛋白（ＭＣＰ一１）等炎 症因子，这些炎症因子与脂肪组织及其他组织细胞 的细胞因子受体和模式识别受体相结合，干扰机体 的糖、脂正常代谢，造成机体主要代谢器官长期处 于低度炎症状态，降低机体的胰岛素敏感性，从而 酸（ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，ＦＦＡ）不仅是细胞代谢的重要能 量来源，且是一种内分泌介质，在调节糖脂代谢和 收稿日期：２０１２－０９－２１ 基金项目：国家自然科学基金面上项目（３０９７２４８４） 作者简介：唐远谋（１９８６一），男，助教，硕士，主要研究方向为食品营养与安全。 通信作者：陈祥贵（１９６７一），男，教授，硕士生导师，博士，主要研究方向为食品营养与生物技术。Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｘｉａｎｇｇｕｉ＠ｔｏｍ．ｃｏｎｌ 第２期 唐远谋，等：高脂饮食诱导的胰岛素抵抗研究进展 形成以ＩＲ为主要特征的糖、脂代谢紊乱状态，出现 以肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、高血脂 含量均明显升高。高脂组大鼠血清游离脂肪酸中 饱和脂肪酸明显升高、不饱和脂肪酸明显下降。由 此，肥胖导致胰岛素抵抗的物质基与脂肪代谢异 症、冠心病等聚集倾向的代谢综合征。大量的流行 病学资料和实验研究结果提示：长期高脂饮食的人 群胰岛素抵抗及其并发症明显高于正常人群，高脂 环境可以降低包括骨骼肌、肝脏和脂肪在内的多种 胰岛素靶器官的胰岛素敏感性。目前认为，高脂环 常，特别是与饱和脂肪酸的升高、不饱和脂肪酸的 下降有关；最近还有报道＿ｌ 称：若饮食中采用恰当 的方式均衡食用长链脂肪酸还能有效地改善高脂 饮食诱导的大鼠胰岛素抵抗；吴勉云在其博士学位 境是诱发胰岛素抵抗的独立危险因素之一。 １ 高脂饮食诱导的胰岛素抵抗基本 特征 为了模拟人类胰岛素抵抗综合征，人们以高脂 饮食喂养实验动物，建立了胰岛素抵抗及其代谢综 合征动物模型。Ｔｏｓｈｉｈａｒｕ等 通过高脂高能量饲 料喂养Ｗｉｓｔａｒ成年雄鼠１个月后，高脂组大鼠体重 明显过快增长而过于肥胖，出现糖耐量下降和高血 脂症状；Ｓａｋｉ等 采用富含猪油和红花籽油的高脂 饲料喂养６周龄的ＳＤ大鼠７７ ｄ后，高脂组大鼠体 重增加，血糖和血胰岛素增加，糖耐量下降。同对 照组相比，高脂组大鼠中细胞活素及趋化因子相关 的基因和Ｇ蛋白链接的受体／酪氨酸受体相关的基 因表达增强；Ｌｅｅｕｗ等 用高脂饲料喂养Ｃ５７ＢＬ／６ 小鼠，在喂养４周后即出现胰岛素抵抗，但这种胰岛 素抵抗与下丘脑相关基因的表达无关；Ｎｅｈａ等 的 研究结果发现高脂饮食可致使实验鼠出现糖耐量 下降、体重增加等胰岛素抵抗特征，喂养高脂饲料５ 周后，高脂组实验动物血糖、血胰岛素和血脂水平 明显高于对照组；Ｗａｓａｎａ等 研究发现在喂养高脂 饲料４周后，高脂组Ｗｉｓｔａｒ雄鼠体重明显增加，肾上 腺酮明显上升。高脂饮食能使Ｗｉｓｔａｒ雄鼠肾上腺 酮上升并导致周围胰岛素抵抗的发生。从第８周开 始，高脂组老鼠腹内脂肪、血糖、血胰岛素和甘油三 酯明显高于对照组，胰岛素抵抗进一步恶化；Ｒｕｔｅ 等 。。采用高脂饲料喂养雄性仓鼠，１６周后高脂组 明显出现肥胖，腹内脂肪过高，空腹糖耐量和胰岛 素耐量下降，表现出一定的胰岛素抵抗特征和血管 异常，但血糖、甘油三酯和胆固醇增长却不是很明 显；柳红芳等¨¨采用饱和脂肪酸制成的高脂饲料喂 养雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，高脂组大鼠体重明显增加，糖 耐量和胰岛素耐量下降，胰岛素抵抗指数、空腹血 糖、血清胰岛素、血清瘦素、血清胆固醇和甘油三酯 论文 中较为系统地比较了高脂肪和含花生四烯 酸的饲料对Ｗｉｓｔａｒ大鼠胰岛素抵抗的影响，喂养花 生四烯酸的干预组各项胰岛素表型指标比对照组 高，但低于高脂组。花生四烯酸是哺乳动物体内含 量最多、分布最广的一种高不饱和脂肪酸，可见其 能显著预防高脂饮食诱导大鼠全身胰岛素抵抗及 肝糖输出紊乱，但不是很彻底。 由此我们可见高脂饮食能有效地诱导胰岛素 抵抗的发生。实验动物中，同正常对照组相比，高 脂组在血液学生化水平上表现为高血糖、高血脂、 高胰岛素、高瘦素症状，腹内脂肪过高而出现过度 肥胖，体重逐渐增加，糖耐量下降，胰岛素敏感性降 低。随着研究的深入，人们已经发现胰岛素抵抗的 发生并不局限于某个或某些器官，而是涉及到全身 骨骼肌等肌肉组织、肝脏组织、脂肪细胞、胰岛细 胞、血管内皮、大脑等多个组织和器官，而且不同组 织的胰岛素抵抗产生的效应也不尽相同。 ２ 高脂饮食诱导的肌肉组织胰岛素 抵抗 肌肉组织主要由肌细胞构成，分为平滑肌、骨 骼肌和心肌３种。骨骼肌是机体葡萄糖、脂质摄取 和利用的重要器官，一般认为胰岛素刺激的葡萄糖 摄取８０％～９０％由骨骼肌负责 ，而胰岛素抵抗的 核心评价标准是机体对胰岛素刺激的葡萄糖摄取 能力的降低。因此，骨骼肌是胰岛素发挥作用的最 重要组织，骨骼肌作为胰岛素作用的主要靶器官之 一，其胰岛素敏感性变化在胰岛素抵抗发生中具有 重要地位，对胰岛素抵抗及其并发症的研究有着重 要意义。 宋春宇等¨ 通过高脂饲料喂养ｓＤ雄鼠８周后 成功建立了胰岛素抵抗大鼠模型，在胰岛素的刺激 下，高脂饮食组大鼠骨骼肌细胞膜ＧＬＵＴ４蛋白表达 显著少于正常对照组，减少约３１％。高脂饮食大鼠 １００ 西华大学学报・自然科学版 可能通过影响胰岛素信号转导系统，使胰岛素刺激 的ＧＬＵＴ４转位至细胞膜受阻，其在膜上的含量也随 之降低，从而促进胰岛素抵抗的形成和发展。 Ｅｓｔｈｅｒ等 的研究结果表明：在肌强直性营养不良 实验鼠中，高脂饮食更容易造成肥胖和胰岛素抵抗 的发生，会让胰岛素抵抗加剧。Ｓｏｈ等¨ 的研究结 果也显示高脂饮食可致使高血压实验鼠中骨骼肌 胰岛素受体减少，从而降低了机体对胰岛素的敏感 性而发生胰岛素抵抗。袁海瑞等 选用高脂饲料 喂养雄性Ｃ５７ＢＬ／６小鼠１６周后，与正常对照组相 比，高脂饮食组小鼠体重和空腹血清胰岛素值增 加，糖耐量下降，利用基因芯片技术研究小鼠骨骼 肌细胞胰岛素信号通路相关基因的改变，结果显示 高脂饮食诱导的胰岛素信号通路的差异表达基因 有１ １个，这些基因均涉及糖、脂代谢、信号转导及转 录等生物学过程。刘毅在其博士学位论文 中较 为系统地研究了长期高脂饮食对大鼠骨骼肌胰岛 素敏感性的影响及机制，高脂环境诱导大鼠产生明 显的胰岛素抵抗可能是由于长期高脂环境降调了 骨骼肌ＡＭＰＫ ａｌｐｈａ亚基的表达和活性。 ３ 高脂饮食诱导的肝脏组织胰岛素 抵抗 肝脏通过糖酵解、转化为脂质、合成糖原等方 式摄取、消耗和储存葡萄糖，又通过糖原分解和糖 异生的方式产生和输出葡萄糖，是维持机体糖代谢 平衡和正常血糖的重要枢纽 Ｊ。肝脏也是胰岛素 代谢和胰岛素发生作用的主要靶器官之一，其发生 的胰岛素抵抗在２型糖尿病等一系列代谢综合征的 发生机制中起着重要作用。肝脏胰岛素信号通路 发生的障碍，在营养过剩所致的全身胰岛素抵抗中 起着重要的作用 。 李岚等 通过高脂饮食喂养雄性ｓＤ大鼠，实 验中发现胰岛素抵抗与喂养时间及肝脏脂肪变性 程度呈正相关。高脂组大鼠丙氨酸氨基转移酶 （ＡＬＴ）和天门冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）活性增强， 体重增长较快，肝细胞开始脂肪病变并逐渐形成脂 肪肝。苏慧敏等 亦通过高脂饲料成功诱导幼龄 大鼠建立ＮＡＦＬＤ模型。高脂饮食可导致幼鼠肝脏 固醇调节元件结合蛋白一ｌ表达增加，脂肪合成增 加，瘦素表达增加。Ｊａｙａ等 的研究发现高脂高糖 饲料能诱导Ｗｉｓｔａｒ雄鼠产生胰岛素抵抗和肝脏脂 肪的积累而形成脂肪肝。Ｔｏｍｏｎｏｒｉ等 的研究也 发现高脂饮食能造成肝脏胰岛素抵抗，但可以通过 降低ＳＲＥＢＰ一１Ｃ的表达来缓解胰岛素抵抗的病态。 Ｍａｎｕｅｌａ等 的动物实验研究结果表明西式的高脂 高糖饮食是造成非酒精性脂肪肝的罪魁祸首。李 兰芳等 以高脂饮食建立大鼠胰岛素抵抗模型，结 果显示高脂组ｓＤ雄鼠胰岛素敏感指数降低，肝组 织糖原含量显著降低，肝组织中活性氧ＲＯＳ水平显 著增加，ＲＯＳ在肝胰岛素抵抗发生中可能起着重要 的作用。陈世清 用高脂饲料成功地建立脂肪肝 胰岛素抵抗大鼠模型，结果表明饮食中的脂肪含量 可明显影响脂肪肝大鼠模型的胰岛素抵抗。高脂 饮食导致大鼠肝脏胰岛素信号分子ＩＲＳ一１、ＩＲＳ一２ 的ｍＲＮＡ和蛋白含量明显降低，这可能是高脂饮食 引起胰岛素抵抗的分子机制之一。 由此可见，肝脏在全身糖代谢调节中起着重要 的枢纽作用。肝脏胰岛素抵抗在生化水平上的主 要表现为对葡萄糖的摄取量减少、糖原合成减少、 糖异生增多、ＦＦＡ合成增多、肝细胞脂质沉积增 多等。 ４ 高脂饮食诱导的脂肪组织胰岛素 抵抗 脂肪组织长期以来被认为是单纯的脂肪储存 组织。１９９３年，Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ等在全球三大顶级刊物 之一《Ｓｃｉｅｎｃｅ＞）发表的论文 证实：脂肪组织不只 是能量存储的器官，而是一个功能非常活跃的内分 泌和旁分泌器官。脂肪组织可分泌和表达各种脂 肪因子，如脂肪组织特异分泌的瘦素、抵抗素、脂联 素和内脂素等以及肿瘤坏死因子（ＴＮＦ— ）、白介 素介素６（ＩＬ一６）和单核细胞趋化蛋白（ＭＣＰ一１）、 纤溶酶原激活物抑制剂（ＰＡＩ）及血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ）等炎症因子。脂肪组织通过这些因子的作 用实现与机体其他组织的对话，整合内分泌、代谢 和炎症信号，调控机体的能量稳态。它们在胰岛素 抵抗及其并发症的发展中起到了十分重要的作用， 胰岛素抵抗与脂肪分解代谢异常密切相关＿３ 。因 此研究ＴＮＦ— 、ＩＬ一６在肥胖相关的胰岛素抵抗发 生中的作用具有重要意义。 杜亚萍 用高脂饲料喂养成功建立Ｗｉｓｔａｒ雄 第２期 唐远谋，等：高脂饮食诱导的胰岛素抵抗研究进展 １０１ 鼠ＩＲ模型，高脂组大鼠ＴＮＦ— 、ＩＬ一６、ＦＦＡ明显增 加，与胰岛素敏感指数呈负相关，高脂组脂肪组织 脂肪脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）ｍＲＮＡ表达水平较对照组 变，日常膳食中以脂肪为代表的高能量食物成分所 占比例明显增加，已成为胰岛素抵抗综合征相关疾 病发生的重要危险因素。胰岛素抵抗（ＩＲ）是引起 肥胖、脂肪肝、高同型半胱氨酸血症、肾脏疾病、皮 质醇增多症、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化和冠心 显著降低，与胰岛素敏感指数呈正相关。ＴＮＦ—Ｏ／、 ＩＬ一６、ＦＦＡ、脂肪脂联素ｍＲＮＡ的表达均与胰岛素 抵抗的形成相关。黄斌强等 采用高脂饮食诱导 大鼠产生胰岛素抵抗，结果表明高脂饮食大鼠血清 病等代谢综合症极其重要的因素之一。骨骼肌、肝 脏组织和脂肪组织是ＩＲ发生的主要靶组织。胰岛 ＴＮＦ—Ｏ／、ＩＬ一６增高，参与了胰岛素抵抗的发生。 素抵抗的发生并不局限于某一个器官或组织，而是 Ａｎｎｅ等的研究结果也发现高脂饮食可通过细胞因 子（主要就是ＴＮＦ一仅和ＩＬ一６）的基因表达来促使 雌鼠发生胰岛素抵抗。李颖等 用高脂饲料喂养 雄性ＳＤ大鼠产生，成功诱导了大鼠胰岛素抵抗。 胰岛素抵抗大鼠血清内脂素浓度明显增加，提示血 清内脂素在胰岛素抵抗的发生和发展过程中可能 起一定的作用。杨秀红等＿３ 用高脂饲料喂养Ｗｉｓｔ ａｒ雄性大鼠，高脂组血清中Ａｐｅｌｉｎ一３６、脂肪组织 Ａｐｅｌｉｎ ｍＲＮＡ表达相对含量均高于对照组，血清 Ａｐｅｌｉｎ与高胰岛素血症和糖、脂代谢相关，Ａｐｅｌｉｎ是 由脂肪细胞分泌的一种新的脂肪因子，由此推测 Ａｐｅｌｉｎ可能参与了胰岛素抵抗的发生。荣玉栋 ６ｌ 用高脂饮食成功诱导ＳＤ雄鼠产生了胰岛素抵抗， 结果表明高脂组大鼠脂肪组织巨噬细胞浸润增加， 并与脂肪细胞直径、胰岛素抵抗正相关。巨噬细胞 可能是引发脂肪组织胰岛素抵抗的主要细胞，肥胖 状态下脂肪组织特别是内脏脂肪组织巨噬细胞浸 润明显增多，几乎全部肿瘤坏死因子（ＴＮＦ—Ｏｇ），相 当部分白细胞介素６（ＩＬ一６）和ｉＮＯＳ都来源于巨噬 细胞。Ｎａｏｔｏ等ｌ＿３ 的研究表明氧化应激是高脂饮食 诱导的胰岛素抵抗和肥胖前期诱导因子。氧化应 激可以诱导化学因子如巨噬细胞炎性蛋白和单核 细胞化学趋化蛋白一ｌ（ＭＣＰ一１）等的表达 ，使脂 肪分解成ＦＦＡ，让脂肪细胞分泌抵抗素，使ＦＦＡ水 平和抵抗素水平增高，降低了胰岛素刺激后的葡萄 糖摄取，从而导致了胰岛素抵抗的发生。 ５ 结语 大量流行病学调查和临床研究结果均表明，由 于胰岛素抵抗引发的２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、肥胖症 （Ｏｂｅｓｉｔｙ）、高血压（ＨＢＰ）、冠心病（ＣＨＤ）和动脉粥 样硬化（ＡＳ）的高发与环境因素特别是目前人们高 脂饮食有关。随着人们生活方式、饮食结构的改 多因素多个环节多个器官组织参与的的病理过程， 要全面揭示ＩＲ发生机制很难。高脂饮食能诱导胰 岛素抵抗的发生，并表现出胰岛素抵抗的基本特 征：高血糖、高血脂、高胰岛素和瘦素水平，糖耐量 下降、胰岛素敏感性降低；骨骼肌细胞代谢、结构和 功能异常；肝脏组织糖脂代谢异常出现非酒精性脂 肪肝。通过对脂肪细胞因子在机体内的功能和作 用机制进行研究发现，改变机体脂肪细胞因子的表 达水平可能成为胰岛素抵抗综合征新的治疗策略。 进一步研究探讨这些脂肪因子在胰岛素抵抗发生 过程中所存在的病理生理机制，可为胰岛素抵抗综 合征的治疗提供新的思路。 参考文献 ［１］袁荣华，黄起壬，柯临慧．胰岛素抵抗机制的研究现状和进 展［Ｊ］．九江学院学报：自然科学版，２０１０，２５（４）：１０９—１１１． ［２］杨姗姗，胡秀芬，温宇．脂毒性一炎症反应与胰岛素抵抗的 关系研究进展［Ｊ］．生理科学进展，２０１１，４２（２）：１１２—１１７． ［３］Ｓｈｏｅｌｓｏｎ Ｓ Ｅ，Ｌｅｅ Ｊ，Ｇｏｌｄｆｉｎｅ Ａ Ｂ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００６，１ １６（７）：１７９３ １８０１． ［４］Ｆｒａｎｃｚａｋ Ａ，Ｚｍｉｊｅｗｓｋａ Ａ，Ｋｕｒｏｗｉｃｋａ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ ｄ（ＴＮＦｃ￣），Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｐ（ＩＬ１ ｐ）ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕ— ｋｉｎ ６（ＩＬ６）ｏｎ Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ＰＧＦ２ｃ￣Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ Ｅａｒｌｙ—ｐｒｅｇｎａｎｔ Ｐｉｇｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｒｉｏｇｅｎｏｌｏｇｙ，２０１２，７７（１）：１５５—１６５． ［５］Ｔｏｓｈｉｈａｒｕ Ａ，Ｉｓｓｅｉ Ｔ，Ｈｉｓａｓｈｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ—ｆａｔ Ｈｙｐｅｒｃａｌｏｒｉｃ ｄｉｅｔ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｄｕｌｔ Ｍａｌｅ Ｗｉｓｔａｒ Ｒａｔ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， １９９６．３ｌ：２７—３５． ［６ ３ Ｓａｋｉ Ｆ，Ｋａｚｕｋｉ Ｍ，Ｍａｓａｙａ Ｓ，ｅｔ ａＩ．Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａ Ｈｉｇｈ—ｆａｔ Ｄｉｅｔ ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｈｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｐｅｉｒｐｈｅｒａｌ Ｌｅｕｋｏｅｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１０，８７：６７９—６８５． ［７］Ｌｅｅｕｗ Ｗ，Ｈｕ Ｌ Ｋ，Ｊａｎｓｅｎ Ｖ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｕｒ Ｗｅｅｋｓ Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｆｅｅｄｉｎｇ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈｏｕｔ Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｆｏ Ｃ５７Ｂ／６ Ｍｉｃｅ［Ｊ］． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９，１２５０：１４１—１４８． １０２ 西华大学学报・自然科学版 ２０１３焦 ［８］Ｎｅｈａ Ｇ，ＳａｃｈｉｎＴ，ＡｌｅｘＭ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ Ｆａｔ ＤｉｅｔＩｎｄｕｃｅｄＩｎｓｕ— ｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｒｅ Ｇｅｎｄｅｒ——ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｉｎ ＩＧＦ—－１ Ｒ Ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ Ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕ－ ｎｉｅａｔｉｏｎｓ，２０１ １，４１３：４７６～４８０． ［９］Ｗａｓａｎａ Ｐ，Ｓａｓｉｗａｎ Ｋ，Ｐｅｔｎｏｉ Ｐ，ｅｔ １ａ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆＨｉｇｈ—ｆａｔ Ｄｉ— ｅｔ ｏｎ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ［Ｊ］．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，８８：６１９—６２７． ［１０］Ｒｕｔｅ Ｒ Ｓ，Ｎｉｖａｌｄｏ Ｒ Ｖ，Ｍａｒｉａ Ｇ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ Ｉｎ－ ｄｕｃｅｓ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｍｉｅｒｏｖａｓｅｕｌａｒ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，８２：４１６—４２２． ［１１］柳红芳，陆菊明，母义明，等．高脂饮食导致胰岛素抵抗物 质基础的实验研究［Ｊ］．北京中医药大学学报，２００６，２９（９）：６１３ ６１６． ［１２］ＳｈｉｎＴＰ，ＳａｙｕｒｉＹＭ，Ｓｅｉｊｉ Ｓ Ｐ，ｅｔ ａ１．ＤｉｅｔａｒｙＩｎｔａｋｅ ｏｆＭｅｄｉ－ ｕｍ ａｎｄ Ｌｏｎｇ—ｃｈａｉｎ Ｔｆｉａｅｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｒａｔｓｆｅｄ ａ Ｈｉｇｈ—ｆａｔ Ｄｉｅｔ［Ｊ］．Ｎｕｔｉｒｔｉｏｎ，２０１２，２８：９２—９７． ［１３］吴勉云．高脂诱导胰岛素抵抗机理及花生四烯酸对胰岛素 抵抗预防作用研究［Ｄ］．武汉：华中科技大学，２００７． ［１４］姜兆顺，赵建芹，刘元涛．脂肪因子与骨骼肌胰岛素抵抗研 究进展［Ｊ］．山东医药，２０１０，５０（１７）：１１２—１１３． ［１５］宋春宇，毕会民．高脂饮食喂养对大鼠骨骼肌细胞膜 ＧＬＵＴ４含量的影响［Ｊ］．中国病理生理杂志，２００４，２０（１０）：１８６６ １８７０． ［１６］Ｅｓｔｈｅｒ Ｌ，Ｍａｒｉ Ｃ Ｃ，Ｍｅｒｉｔｘｅｌｌ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ—ｆａｔ Ｄｉｅｔ Ｉｎ— ｄｕｃｅｄ Ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍｉｃｅ Ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｙｏｔｏｎｉｃ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，５８３：２１２１—２１２５． ［１７］Ｓｏｈ Ｉ，Ｐｈ Ｄ，Ｍａｍｏｒｕ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｍｕｓｃｌｅ Ｉｎ－ ｓｕｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｈｉｇｈ—ｆａｔ ｄｉｅｔ—ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉ・ ｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，２２：１０４９—１０５３． ［１８］袁海瑞，牛燕媚，刘效磊，等．高脂饮食诱导胰岛素抵抗小 鼠骨骼肌胰岛素信号通路相关基因表达的变化［Ｊ］．中国康复医学 杂志，２０１１，２６（４）：３５７—３６０． ［１９］刘毅．长期高脂饮食对大鼠骨骼肌胰岛素敏感性的影响及 机制探讨［Ｄ］．济南：山东大学，２００６． ［２０］Ｇｕｙ Ａ Ｒ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０００，１０：７３６—７３８． ［２１］Ｓｕｎ Ｙ，Ｌｉｕ Ｓ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅ Ｃａｒ－ ｂｏｘｙｋｉｎａｓｅ Ｏｖｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉ－ ｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２７７（２６）：２３３０１—２３３０７． ［２２］李岚，刘慧霞，贺丹，等高脂饮食构建胰岛索抵抗脂肪肝 大鼠模型［Ｊ］．中国医师杂志，２００９，１１（７）：８６５—８６７． ［２３］苏慧敏，张知新，潘琳，等．高脂饮食诱导幼鼠脂肪肝模型 的建立及其相关代谢研究［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２０１０，１８（１）：５４ ５８． ［２４］Ｊａｙａ Ｃ，Ａｎｕｒａｄｈａ Ｃ Ｖ．Ｃｉｓｓｕｓ Ｑｕａｄｒａｎｇｕｌａｒｉｓ Ｓｔｅｍ Ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｒａｔｓ Ｆｅｄ Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｐｌｕｓ Ｆｒｕｃｔｏｓｅ Ｄｉｅｔ［Ｊ］．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１０， ４８（８）：２０２１—２０２９． ［２５］Ｔｏｍｏｎｏｒｉ Ｍ，Ｋａｚｕｔａｋａ Ａ，Ｔｏｍｏｙｕｋｉ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ ｄｅ— ｃｒｅａｓｅｓ ＳＲＥＢＰ—ｌ ｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ ａｎｄ Ｒｅｖｅｒｓｅｓ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍｉｃｅ Ｆｅｄ ａ Ｈｉｇｈ—ａｆｔ Ｄｉｅｔ［Ｊ］．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１１，６０（５）： ６１７—６２８． ［２６］Ｍａｎｕｅｌａ Ａ，Ｃｈｉａｒａ Ｅ Ｔ，Ｉｌｅｎｉａ Ｖ，ｅｔ ａ１．ＳＲＥＢＰ一１ｅ ｉｎ Ｎｏｎ． ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ—－ｔｙｐｅ Ｈｉｇｈ——ｆａｔ Ｄｉｅｔ Ｐｌｕｓ Ｆｒｕｃｔｏｓｅ ｉｎ Ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００９，４７ （１）：１０６７—１０７４． ［２７］李兰芳，郭玉，唐国涛，等．高脂饮食导致大鼠肝脏胰岛素 抵抗的作用机制研究［Ｊ］．中国病理生理杂志，２０１１，２７（２）：３１０ 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［３７］Ｎａｏｔｏ Ｍ Ｎ，Ｔｏｓｈｉｎａｒｉ Ｔ，Ｈｉｔｏｓｈｉ Ａ，ｅｔ １ａ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ Ｐｒｅｃｅｄｅｓ ｔｈｅ Ｏｎｓｅｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ—ｆａｔ Ｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，５７：１０７１—１０７７． ［３８］赵清．胰岛素抵抗与氧化应激关系的研究［Ｄ］．天津：南开 大学，２００４． （编校：叶超）
