氨曲南工艺的研究资料及文献资料

一、合成路线的依据

氨曲南由施贵宝公司开发，在1984年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市。1997年中国批准了本品的进口。它是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。

文献报道的关于氨曲南的合成思路主要有：（1）2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸在二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基苯并的存在下反应，然后用三氟乙酸/茴香醚脱掉二苯甲基保护得到氨曲南[1]；（2）2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸、苯并噻唑-2-硫羟酸酯反应得到氨曲南叔丁酯，然后用三氟乙酸水解得到氨曲南[2]；（3）以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸为原料，先与三甲基氯硅烷反应保护丙酸部分，然后用N-羟基琥珀酰亚胺活化乙酸部分同时脱掉丙酸部分的保护，最后以该活性物和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸反应得到氨曲南[3]。

与前二条路线相比，第三条路线反应条件相对温和，收率高，比较适合于工业化生产。因此，我们以第三条路线为基础设计了一条合成路线。

二、合成路线

SH2NNNH3CH3COOHOOOH+CH3H3CSiClCH3SH2NNHOOHNH3CH3COClOCH3OSiCH3CH3

SH2NNHOOHNH3CH3COCl+CH3OSiCH3CH3OOONH3CH3CONOOHO+H2NOONOHONOSH2NNNH3CH3COOOONOOHOOONHOOHOONO

SOOHSH2NNSOOHSH2NNNH3CH3CCH3CH3

三、工艺流程图

溶解 (Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基 乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸 二甲基甲酰胺 蒸馏 二甲基甲酰胺 三甲基氯硅烷 加热 蒸馏 三甲基氯硅烷 冷却 N-羟基琥珀酰亚胺 二环己基碳二亚胺 乙酸乙酯 脱水 乙酸乙酯 过滤 滤饼 乙酸乙酯/二甲基甲酰胺 洗涤 乙酸乙酯 冷却 (2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸 甲醇：水＝1：1 三乙胺 缩合 浓盐酸 过滤 滤饼 滤液 洗涤 乙醇 结晶 过滤 洗涤 乙醇 氨曲南粗品 溶解 甲醇 活性炭

过滤 垂熔玻璃滤器 预滤 微孔滤膜 过滤 蒸馏 甲醇 结晶 过滤 真空干燥 氨曲南 包装氨曲南的工业生产流程图 四、反应所需原料与试剂

原料名称 (Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸 二甲基甲酰胺 三甲基氯硅烷 N-羟基琥珀酰亚胺 二环己基碳二亚胺 乙酸乙酯 三乙胺 乙醇 甲醇 (2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸 浓盐酸 五、反应步骤及精制条件 （一）氨曲南的制备 名称 (Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸 二甲基甲酰胺 三甲基氯硅烷 N-羟基琥珀酰亚胺 规格 >99％ 生产厂家 北京迈劲制药有限公司 >99％ >99％ >99％ >99％ >99％ AR >99% >99% >99％ 上海翔程商贸有限公司 上海启迪化工有限公司 上海富庶化工有限公司 上海富庶化工有限公司 南京大唐化工有限责任公司 江都市天元化工有限公司 安徽特酒总厂 常州市常佳化工有限公司 北京迈劲制药有限公司 AR 常州市大东南化工有限公司 分子量 273.3 投料量 5.0kg 摩尔数 12.1 73.1 108.8 115 23kg 2.6kg 2.3kg 15.6 13.0 二环己基碳二亚胺 乙酸乙酯 三乙胺 甲醇/水（1：1） 乙醇/水（1：1） (2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸

206.3 88.1 101.2 32 46 180.2 4.3kg 56.3L 5.6L 19L 5L 1.0kg 13.8 11.2 在50L的反应釜中加入23kg二甲基甲酰胺和5.0kg(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸，搅拌至全溶。减压蒸去约13kg二甲基甲酰胺。于50℃下加入2.6kg三甲基氯硅烷，搅拌15分钟；减压蒸去多余的三甲基氯硅烷。冷却到－5℃，搅拌加入2.3kgN-羟基琥珀酰亚胺；继续搅拌3分钟。搅拌加入4.3kg二环己基碳二亚胺溶于20L乙酸乙酯的溶液， 保持温度不超过5℃。然后在0℃继续搅拌2小时至反应完全。0℃下缓慢加入5.6L三乙胺，生成沉淀。过滤，滤饼用15L乙酸乙酯/二甲基甲酰胺(4:1)和5L乙酸乙酯洗。合并母液，均分为3份。取其中一份母液加入反应釜中，加入1.0kg(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸和19L甲醇/水(1:1)，冷却到0℃；加入三乙胺调节pH值至8.0。反应完全后，加入浓盐酸调节pH值至4.3；过滤；滤饼用2.5L乙醇/水(1:1)洗。滤液用浓盐酸快速调节pH值至1.3，并保持温度<10℃；冷却至0℃，搅拌30分钟。

过滤，滤饼用冷的乙醇/水(2.5L)洗。真空干燥，得到氨曲南约2.18kg（含水量12％）。 （二）氨曲南的精制 名称 氨曲南 无水甲醇 无水乙醇 分子量 435.4 32 46 投料量 2.18kg 3.5L 30L 取上述得到的氨曲南粗品2.18kg置于无菌的反应釜中，加入3.5L无水甲醇、30L无水乙醇和60g活性炭，加热至55℃，滤棒过滤；滤液经垂熔玻璃滤器预滤后再经微孔滤膜过滤。滤液置于无菌的结晶釜中，自然冷却、结晶，过滤、真空干燥得到1.72kg氨曲南。产品经HPLC检测，纯度>98.5％。

根据上述工艺生产3批氨曲南原料药，详细情况参见下表（收率以(Z)-2-氨基-α-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]-4-噻唑乙酸为起始原料计）

项 批 号 目 产品重量 收率 含量 质 检 水份 1.17% 1.07% 1.24% 有关物质 0.37% 0.40% 0.50% 041101 041102 041201

1.68 1.73 1.72 63.3％ 65.1％ .8％ 98.88% 99.06% 98.73% 六、三废处理

本路线所使用的反应原料及有机溶剂都可以按照相应的标准处理规程处理后回收或排放。涉及到的有机溶剂二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇都可以经回收后反复使用，用过的活性炭经焚烧处理。 参考文献 [1] US4775670 [2] US4652651 [3] US5194604

七、附件

附件1 原料的质检报告 附件2 产品的质检报告 附件3 参考文献 附件4 原料的购货