纯化水系统验证方案
方案制定人： 方案审核人： 方案批准人：
制定日期： 审核日期： 批准日期：
xxxxxxx药有限公司
目 录
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一、引言 （一）概述
(二) 验证小组人员及相关责任 （三）验证目的
（四）控制标准及来源依据 （五）验证所需文件 二、纯化水系统运行确认
三、纯化水系统消毒周期和效果验证 四、纯化水系统性能确认 五、风险评估
六、验证结果分析和综合评价 七、最终批准 八、验证周期
一、引言 （一）概述
纯化水是药品生产中用量最大、使用最广的一种原料，可作为生产原料，也用于生产工具的如工衣、器皿、容器的洗涤剂。本公司纯化水的制备方法
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为二级反渗透法，产量为4m3/h，原水采用公司自取的深井水。 （二）验证小组人员及相关责任
× ×：验证小组组长，设备工程部部长，负责本验证的组织协调及异常情况的处理；负责操作人员的培训及安排；
× ×：设备工程部科员兼本系统岗位操作人员，负责系统安装，调试确认以及对本系统的操作；
× ×：QC人员，负责所有监测、样品检验的安排及复核；
× ×：QA主管，负责现场检查及监督，保证整个验证过程按批准的验证方案执行。
（三）验证目的
纯化水系统的验证目的在于考察该系统设计方案的合理性以及在未来可能发生的意外情况下有能力稳定地提供规定数量和符合质量标准要求的合格纯化水，所制定的消毒周期和消毒方法是切实可行的。
（四）控制标准及依据来源 1 纯化水制备流程示意图：
通常情况下，纯化水制备系统的配置方式根据地域和水源的不同而不同。目前国内纯化水制备系统的主要配置方式如下图所示：
+ 井水 一级反渗透 二级反渗透 + EDI 一级反渗透
地表水 饮用水 预处理 + EDI 双级反渗透
市政水 + 离子交换 后处理 其他来源的水 专业知识分享
储存和分配 WORD格式 编辑整理
2 纯化水制备典型的工艺流程如下图所示：
原水箱 自来水 清洗设备 一级反渗透膜 一级高压泵 二级高压泵 中间水箱 加碱装置 浓水回流 纯水储罐 纯化水泵 UV杀菌 工艺使用 循环 原水泵 机滤、碳滤 软化器 加NaHSO3 精密过滤器 加阻滞剂 增压泵 二级反渗透膜 纯水箱 EDI装置 纯水泵
3 纯化水系统工艺流程的确定
根据上述纯化水制备流程及《中国药典》（2015版）的要求，综合参考其它因素，选定纯化水系统工艺流程。 4 纯化水系统所用材料选型合格标准依据
《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）第五章第九十八条 规定：“纯化水、注射用水贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管。”
第九十九条规定：“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生”。
5 纯化水水质标准《中国药典》（2015年版）
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WORD格式 编辑整理 项目 来 源 性 状 酸碱度 氨 不挥发物 硝酸盐 亚硝酸盐 重金属 易氧化物 电导率 合格标准 饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得 无色澄清液体；无臭、无味 符合规定 0.00003% 1mg/100ml 0.000006% 0.000002% 0.00001% 符合规定（总有机碳【0.5mg/L】或易氧化物） 4.3μs/cm（20℃）内控标准 微生物限度 ≤100个/ml（需氧菌总数） 其余参见《纯化水系统验证管理规程》（SMP-YZ-008-01）接收标准。 （五）验证所需文件
文件名称 存放地点 1)纯化水质量标准 质量部 2)纯化水系统订货合同及设计方案 生产部 3)纯化水系统电气预埋图 生产部 4)纯化水系统土建、排水、给水图 生产部 5)纯化水系统图 生产部 6)纯化水系统取样口分布及编号图 生产部 7)纯化水系统取样标准操作规程 质量部 8)纯化水水质各指标检验操作规程 质量部 9)纯化水系统标准操作规程（草案） 生产部 10)纯化水系统消毒操作规程（草案） 生产部 11)设备日常维护操作规程 生产部 12)计量器具管理规程 质量部 13)管道清洗钝化操作规程 生产部 二、纯化水系统运行确认
纯化水系统通过安装确认后，应对运行情况进行详细验证，只有对以下确认内容逐项进行确认，才能证明该系统的运行符合要求。
（一）确认过程
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WORD格式 编辑整理 序号 1 2 3 4 5 6 7 确认内容 原水流量、压力须达到要求 合要求 求 蒸汽压力、流量应符合要求 确认方法 观察流量、压力 看电源进线容量 确认结果 供电容量、电压、频率必须符测量电压、频率查 压缩空气压力、流量应符合要目检、查看压力表 查看压力表、计算 流量 原水泵运用情况、流量应达到目测、观察流量变 要求 精砂过滤器运行情况 活性炭过滤器运行情况 反渗透装置运行情况 化 目检、观察流量、 压力 目检、观察流量、 压力 目检、观察流量、 压力及出水电导率 紫外杀菌灯工作情况 送水泵运行情况 观察各用水点出水情况 目检 查看压力表 检查 观察整个系统是否存在跑冒滴沿整个管路系统 漏 可行性确认 走向查看 是否具有可操作性 纯化水系统操作规程（草案）根据该规程检查 8 9 10 11 12 各个用水点逐个 13 检查人： QA： 日期： 三、纯化水系统消毒周期和效果验证
（一）纯化水系统消毒周期参考《药品生产验证指南》（2010年版）第三章第五节《纯化水系统的验证》介绍而定，即每周消毒一次。
（二）纯化水系统消毒方法的依据参考《药品生产验证指南》（2010年版）第三章第四节《纯化水、注射用水系统的验证》介绍确定，采用巴氏消毒法，日常消毒采用紫外杀菌法。 （三）验证目的
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确认该系统的消毒周期及消毒方法的可行性。 四、纯化水系统性能确认
（一）纯化水系统水质监控及取样频率
纯化水水质监控根据设计及使用情况持续一个阶段共3个周期，每个周期为7天。其中取样点布置及取样频率如下：
取样点 纯化水水箱 总送水口 总回水口 各使用点 取样频率 在三个验证周期内天天取样 在三个验证周期内天天取样 在三个验证周期内天天取样 每个周期取水样1次，可轮流取样 注：全部取样点每次取样均需做微生物测试，每个使用点每个验证周期测一次化学指标，全部验证共测3次化学指标和微生物测试，纯化水箱、总送水口、总回水口每天做1次化学指标和微生物测试和电导率测试。
（二）纯化水水质合格标准应符合《中国药典》2015版标准 另：①微生物数≤100个/ml（警戒线：60个/ml，纠偏线：80个/ml）
②电导率（警戒线：3.1，纠偏线：4.1）（25℃） 趋势图附后。
温度（℃） 0 10 20 25 30 40 50 电导率（μS/cm） 2.4 3.6 4.3 5.1 5.4 6.5 7.1 温度（℃） 60 70 75 80 90 100 电导率（μS/cm） 8.1 9.1 9.7 9.7 9.7 10.2 （三）由于取样、化验的因素，有时会出现个别取样点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验
①在不合格的取样点再取一次样 ②重新化验不合格的指标
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③重测这个指标必须合格（检测结果见附表1） （四）纠偏的方法与措施
若重复取样仍不合格，须对整个系统进行认真检查，分析原因，直至解决发生偏差的原因后重新验证。
（五）性能确认进度（附：纯化水系统验证检测计划表） 2017.05.03为系统进行清洗后的第一次消毒
2017.05.04～2016.05.10为第一个验证周期，2017.05.10取样后系统进行消毒。
2017.05.11～2016.05.17为第二个验证周期，2017.05.17取样后系统进行消毒。
2017.05.18～2016.05.24为第三个验证周期，2017.05.24取样后系统进行消毒。
2017.05.25验证第一阶段结束后第一天，每个取样点均做微生物限量检测，对消毒前、后微生物指标进行比较。
（六）异常情况处理
验证执行验证性能确认所规定的各项验证方法以及本系统相关的设备操作规程，清洁消毒标准操作规程、取样的标准操作规程，检验过程执行检验标准规程。出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，按下列程序进行处理：
1 在不合格点重新取样，重检不合格项目或全部项目。
2 必要时，在不合格点前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。
（七）缺项及偏差处理
按《确认与验证工作管理规程》（SMP·ZL-QY-001-01）中相关规定处理。
（八）确认过程
确认内容 产 水 量 标准 4M/h 3测量值 结果
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五、风险评估 （一）评估目的
利用风险管理方法和工具，对纯化水系统影响药品生产质量的各要素进行分析评估，提出风险控制建议和意见。为验证提供风险分析参考，根据评估结果确定验证范围及程度，最大可能的降低风险因素保证产品质量。
（二）风险优先度RPN的定级标准
RPN（风险指数）=严重性×可能性×可检测性，RPN值越高说明风险的优先度越高。
严重性系数
类别 无关紧要 微小 中等 严重 毁灭性 严重性系数 1 2 3 4 5 标准 对产品有微小影响，可能引起一部分损失或小的返工 对产品有较小影响，可能会引起目前批次的损失 对产品有中等影响，会引起当前批次损失和后续批次 对产品有较高影响，可能会持续一段时间严重影响产品的供应 对产品有较严重影响，可能会持续几周、几个月，会影响整个连续生产的所有后续批次，消除需较高成本。 可能性系数
类别 罕见 不可能 可能 很可能 几乎肯定 可能性系数 1 2 3 4 5 标准 事件发生概率几乎为零 事件发生概率非常低，但可以预见 事件可能发生，一个时间可能发生在另一部门，控制措施可能被破坏 一年发生一次或多次，人们不感到意外的事故。 事故每年发生的次数很高，事件频频发生，控制措施不到位 可检测性
类别 几乎确定 可能性大 可能性系数 1 2 标准 目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式 目前的方法可以检测出失败模式的可能性大 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 中等可能 可能性小 几乎不可能 3 4 5 目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式 目前的方法有很小的可能性可以检测出失败模式 完全没有有效方法可以检测出失败模式
（三）风险评估分析表见（附表3） 结果分析： 是否关闭质量风险管理程序 □是 经风险评估、控制及剩余风险的评估，已消除或降低风险至可接受水平！且评估和控制报告通过审核。关闭质量风险管理程序 □否 经风险评估、控制及剩余风险的评估，未降低至可接受水平！不能关闭质量风险管理程序，需重新进行风险控制。 通过对人员进行相关的培训，强化责任心，并且通过不定期抽查，以及每周工作的定期检查来降低重大风险和中等风险的发生，从而保证纯化水系统符合GMP的要求，很好保证出厂产品无重大外观质量问题发生。
测试人： 复核人： 验证小组组长： 日期：
六、验证结果分析和综合评价
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验 证 小 组 签 名 人 员 日 期 部 门
七、最终批准
批准人： 批准日期： 年 月 日 八、验证周期
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附表1
纯化水性能确认测试记录
日期 贮水罐 微生物 总送水口 微生物 总回水口 微生物 电导率 电导率 电导率 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 日期 贮水罐 微生物 电导率 总送水口 微生物 总回水口 微生物 电导率 电导率 验证结果评定 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期：
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日期 使用点B1 微生物 电导率 使用点B2 使用点B3 使用点B4 微生物 电导率 微生物 电导微生物 电导率 率 验证结果评定
检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期：
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WORD格式 编辑整理 日期 使用点B5 使用点B6 使用点B7 使用点B8 微生物 电导率 微生物 电导微生物 电导率 微生物 电导率 率 验证结果评定
检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： 使用点B9 使用点B10 使用点B11 使用点B12 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 日期 微生物 电导率 微生物 电导微生物 电导率 微生物 电导率 率 验证结果评定
日期 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： 使用点B13 使用点B14 使用点B15 使用点C1 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 微生物 电导率 微生物 电导微生物 电导率 微生物 电导率 率 验证结果评定
日期 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： 使用点C2 使用点C3 使用点C4 使用点C5 微生物 电导微生物 电导微生物 电导微生物 电导 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 率 率 率 率 验证结果评定
日期 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： 使用点C6 使用点C7 使用点D1 使用点D2 微生物 电导率 微生物 电导微生物 电导率 微生物 电导率 率 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 验证结果评定
日期 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： 使用点D3 使用点 使用点 使用点 微生物 电导率 微生物 电导微生物 电导率 微生物 电导率 率 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 验证结果评定 附表3
检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： 风险评估表
项目 关键部位/功能 过滤器 1 2 软化器 风险详述 可能导致结果 不能起到过过滤器损滤效果，可坏 能会损坏软化器等 不能得到合 格的水，也软化器泄可能会损坏露 膜和泵 控制措施 可检测性 严重性 定期检 查，发现2 4 损坏，检修或更换 定期检 查，发现2 4 损坏，检修更换相关设备 可能性 4 RPN值 32 4 32 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 3 反渗透装置 4 5 6 反渗透装置膜损坏或长时间放置染菌 加碱系统 碱管堵赛或泵损坏 紫外灯灭菌装置 储水罐液位计 生成水电导定期更换率不合格，滤膜，定菌落数超标 期用甲醛消毒 纯化水电导定期检率不合格，查，发现PH值超标 损坏，立即停修 无法灭菌使观察电流灯管损害 得菌落数超等相关数标 据，定期更换 无法检测水定期检液位计失位可能导致查，发现灵 储水罐水量损坏，立过多或过少 即检修或更换 2 5 4 40 2 4 4 32 2 5 4 40 2 2 4 16
RPN值 ＜16 16≤RPN＜24 ＞24 风险水平 低 中 高
采取措施后风险降低
项目 关键部位/功能 过滤器 1 2 控制措施 可检测性 严重性 定期检 查，发现损坏，检修或更换 定期检 查，发现软化器 损坏，检修更换相关设备 反渗透装生成水电导定期更换 反渗透装置膜损坏率不合格，滤膜，定置 或长时间菌落数超标 期用甲醛放置染菌 消毒 纯化水电导定期检 加碱系统 碱管堵赛率不合格，查，发现风险详述 可能导致结果 不能起到过过滤器损滤效果，可坏 能会损坏软化器等 不能得到合 格的水，也软化器泄可能会损坏露 膜和泵 可能性 RPN值 3 专业知识分享
WORD格式 编辑整理 4 5 6 紫外灯灭菌装置 储水罐液位计 或泵损坏 PH值超标 损坏，立即停修 无法灭菌使观察电流灯管损害 得菌落数超等相关数标 据，定期更换 无法检测水定期检液位计失位可能导致查，发现灵 储水罐水量损坏，立过多或过少 即检修或更换
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