缓控释制剂的研发现状及其临床应用

缓控释制剂的研发现状及其临床应用

摘要】目的 介绍缓控释制剂研发现状及其临床应用概况。方法 以国内外发表的文献为依据，对缓控释制剂研发现状及其临床应用分别进行介绍。结果 近年来缓控释制剂有口服、注射、植入、透皮等各种给药方式，并应用于心血管、肿瘤、呼吸系统、疼痛等疾病的治疗中。结论 缓控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要，但是与理想剂型还有一段距离，还需要进一步发展。

【关键词】缓控释 制剂 临床应用

【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0143-03

缓控释制剂是第三代药物制剂，该制剂可以缓慢地、持久地释放药物，减少用药频率，避免或减少血药“峰谷”现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全性，越来越受到临床重视。近年来缓控释药物制剂的技术发展迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂，并有效的应用于心血管、呼吸系统、肿瘤等疾病的治疗。本文就其近年来的研发现状及其临床应用作一概述。

1 缓控释制剂简介

1.1缓控释制剂定义

缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到持续作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度的过程。控释制剂是指药物能在较长时间内自动以预定速度释放，

使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。广义上讲，控释制剂是指包括控制释放药物的速度，方向和时间的制剂。狭义的控释制剂则一般是指在预定的时间内以零级或接近零级的速度释放的制剂[1-2]。

1.2缓控释制剂的特点

与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点[3]：(1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。(2)减少血药浓度的波动，减缓“峰谷”现象，保持平稳而有效的血药浓度，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓控释制剂后，可避免频繁用药引起中毒危险，如茶碱。(3)缓慢释放，增强药物的有效性。药物在口服后释放出有效成分的速度缓慢，吸收速度也较恒定，药物作用时间维持较长。(4)增强药物化学稳定性。某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。

2 缓控释制剂研发现状

2.1口服给药

2.1.1片剂

片剂以其服用方便、制备工艺相对简单、质量易于控制等优点成为缓控释制剂研究开发应用最广，技术最成熟的一个剂型。缓控释片剂可分为骨架型缓释片、微孔包衣膜缓释片、渗透泵型控释片和胃内滞留片等。张春燕等[4]以羟丙基甲基纤维素作为骨架材料，

通过湿法制粒压片工艺，以体外释放度为指标，正交实验优选出的枸橼酸钾骨架缓释片释放度符合设计要求，稳定性较好。魏振平等[5]以5-氟尿嘧啶为模型药物，根据流动力学原理，采用漂浮层和载药层分别制粒再一起的压片的方法，制备5-氟尿嘧啶双层漂浮型胃内滞留缓释片，并测定其在不同酸度介质中的漂浮动力学及药物释放规律。结果表明，以优化配方所制备的双层浮缓释片在pH2-7介质中漂浮性能良好。

2.1.2胶囊剂

缓控释胶囊是指具有缓控释放行为的胶囊制剂，目前最主要的是缓释微丸胶囊和多颗粒包衣缓释胶囊。缓控释胶囊由于药物的剂量分散在大量的小颗粒中，其释放是这些颗粒的集体释放行为，因此即使一些颗粒或者微丸缓释失败，其结果也不会像缓控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败。田景振等[6]对两种自制葛根黄酮缓释胶囊在家兔体内的药物动力学进行研究。采用高效毛细管电泳色谱法，以愈风宁心片作参比制剂，测定不同时间点兔血浆葛根素的含量。愈风宁心片及自制缓释胶囊在兔体内过程均符合二室开放模型，葛根黄酮缓释胶囊具有一定的缓释效果。

2.2注射给药

缓控释注射剂数日甚至数月注射1次，可显著减少用药次数，增强药物的安全性，提高患者的依从性。一般情况下，那些经口服后其活性易在胃肠道内被破坏或生物利用度低，且需长期使用的药物，适宜于制成注射型缓控释制剂。传统注射剂的缓控释主要通过制成溶解度小的盐或酯，控制粒子的大小来实现，目前发展了注射微球和注射用脂质体等。注射型缓控释制剂的应用前景广阔，可用于组织修复、免疫治疗、抗肿瘤治疗等，并可用作易被体内酶、微生物、体液等降解、生物膜通透性差、不宜口服，且半衰期短的蛋白、多肽类以及基因药物的给药系统[7]。其中无针注射给药系统，利用高压将药物液滴或粉末

瞬时加速，将药物粒子或液滴喷射递送至皮内、皮下、黏膜、甚至肌肉内发挥药物疗效，具有无痛、无交叉感染、便捷、微量、高效、安全等特点，被认为是最有前景的新型给药系统之一。该类制剂技术适合于化学药物、大分子药物等，尤其对于疫苗更具有意义。

2.3植入给药

植人剂属缓释长效制剂，通常以两相动力学释放，即药物突释和缓释释放。药物突释是由于植人剂表面药物的释放，通常以包衣和调整聚合物组成等方式来避免突释造成的不良反应。植入型给药不受表皮角质层的吸收屏障，没有肝首过效应，而且不需频繁给药，药物很容易到达体循环，因而生物活性高，广泛应用于各类疾病的治疗，如肿瘤、心血管、胰岛素、眼科等方面的治疗。包括膜剂、管型给药系统、骨架型给药系统[8]。文献研究以聚乳酸为控释基质制备而成的纳曲酮植入剂。手术植入小鼠、大鼠、白兔和狗等不同动物体内。实验表明：纳曲酮植入剂的体内药物释放均与体外药物释放具有良好的相关性，单次植入给药可以维持疗效4周以上[9]。

2.4透皮给药[10]

是指药物从特殊设置的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进人全身血液系统的控释给药剂型。文献报道利用丙烯酸醋和丙烯酸，通过乳液聚合制备的成分比例有差异的黏胶乳液，加人经乳化的甘油，搅拌均匀，经两次涂布干燥制成黏胶分散型甘油透皮给药系统，其溶出速率符合Higuchi控制方程。由于皮肤汗液会影响树脂的黏度，因此透皮控释膜材料的防水性能还有待提高。

2.5脉冲释药

脉冲释药系统反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药系统，即在发病高峰时期在体内自动释药的给药系统。国外文献中多采用Pulsed Drug Delivery System(PDDS)的名称形容脉冲释药系统。目前PDDS的候选药物多集中于如心血管药、平喘药、胰岛素、H2受体阻滞剂、免疫调节剂、激素替代药、癌症化疗药和计划生育药等[11]。孙学惠等[12]采用压制包衣技术制备单异山梨酯，考察了体外释放因素、释药机理，并对家犬体内药动学和生物利用度进行研究。结果表明硬度、包衣层用量、溶出介质黏度对时滞影响显著，药物除少部分通过扩散释放，主要是通过包衣层不断溶蚀、破裂后释放。药物在体内外均具有脉冲释药特征。

2.6智能型释药

根据病理变化信息，实现药物在体内的择时、择位释放，发挥治疗药物的最大疗效，最大限度地降低药物对正常组织的伤害，代表了现代剂型重要发展方向之一。Bos等[13]利用右旋糖酐基水凝胶作为重组人白细胞介素2的载体，用于免疫疗法的动物实验获得成功。这种智能凝胶作为药物载体，能避免活性药物在体内的稀释代谢或被酶作用而失活。

2.7微丸

缓控释微丸以其释药速率受生理因素影响小、可进行多种成分的配伍及制备工艺的程序化、可控化等特有的优点受到人们的关注，成为口服缓、控释制剂的发展方向之一。张瑜等[14]采用渗透型丙烯酸树脂水分散体包衣制备卡托普利控释微丸的研究中，结果微丸释药情况稳定，克服了该药口服吸收迅速、生物半衰期短( t 1/2短、仅为1.9h)等缺点，而制成缓释制剂。临床用于治疗高血压及充血性心衰，有良好效果。

2.8微球（囊）

微型包囊与微型成球技术简称微囊化，系利用天然或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作囊心物包裹而成药库型微囊，或使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成骨架型微球药物。微囊化研究的进展突飞猛进，在缓控释制剂领域中也被广泛应用。用喷雾干燥法制备水溶性药物扑热息痛的控释聚合物微囊，得到的微囊的可压性远远大于相应的扑热息痛物理混合物。而且虽然粉末不能减慢药物的释放，微囊压片却可在聚合物含量很少时显示出良好的控释性，并且刺激性低。

2.9固体分散体

固体分散体是利用一定的方法(如熔融法、溶剂法、溶剂熔融法)使药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体介质中所形成的药物-载体固体分散体系，固体分散体不仅能显著提高药物的溶解度和生物利用度，而且能通过相应辅料的选择达到很好的缓控释效果，因此在难溶性药物缓控释制剂的研究中具有很好的应用前景。缓控释固体分散体通常选用难溶性聚合物、肠溶性材料、脂质类材料等作为载体，此外，表面活性剂也越来越多地应用于缓控释固体分散体的研究。姚琳等[15]以硬脂酸、PEG6000和单硬脂酸甘油酯为辅料，用熔融法制备固体分散体，从而制成肉桂油缓释胶囊，优化处方的体外释放符合Higllchi模型，体外可持续释药12h。

3 缓控释制剂的临床应用

3.1在心血管疾病中的应用

根据心血管疾病的发病昼夜变化规律，研究可以长时间平稳起效或者可以“爆破式”起效的心血管缓控释药物制剂已经成为心血管药物制剂中的主要趋势。近年来，国内外研究开发了各种缓释和控释制剂，如片剂 (包括骨架型，渗透泵型，脉冲片)、胶囊、微丸微

囊和脂质体等剂型，使心血管病患者用药达到了24h稳定治疗效果。吴雪钗等[16]用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散物，再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释片，体外累积释放度2，4，8h分别为38.0%,61.7%,74.4%。吴琼珠等选择HPMC为水凝胶型骨架材料，EC为阻滞剂，淀粉为稀释剂，研制非洛地平水凝胶型缓释颗粒后填装胶囊，工艺简单，质量易于控制。HalderA等[17]将水溶性药物盐酸普萘洛尔和Indion-2(一种阳离子交换树脂)结合，用水包油微乳液溶剂蒸发法，用聚苯乙烯以微囊的形式将药树脂包裹起来，以达到在模拟胃肠液中延长药物释放的目的。王智军等[18]通过溶剂蒸发-沉积法制备尼莫地平缓释型固体分散体，应用挤出-滚圆技术和离心造粒技术制备尼莫地平缓释微丸，制备工艺简单易行，可广泛应用于尼莫地平微丸的工业生产。

口服缓控释的心血管药物，一般含量较大，如果咀嚼、研碎、掰开或溶于水后服，药物突然大量释放，易造成毒副作用，也达不到缓释及控释的效果。而有些缓释制剂或控释制剂如单异山梨酯片（依姆多）、琥珀酸美托洛尔缓释片（倍它乐克）可以掰开服用，故应认真阅读说明加以区别。还有些药物盐酸维拉帕米缓释片、盐酸地尔硫卓缓释片、非洛地平缓释片、阿司匹林肠溶片等吃的时候不要掰开、咀嚼或压碎。

3.2在肿瘤疾病中的应用

抗肿瘤药缓控释制剂克服了传统抗肿瘤药半衰期短、难以长时间维持有效浓度以及缺乏靶向性、全身不良反应大、患者耐受性差等缺点，符合三效(高效、速效和长效)和三小(剂量小、毒性小和不良反应小)的要求，是目前抗肿瘤药物研究的发展趋势之一[19]。近年来出现了包括凝胶、微球、纳米微粒、植入剂等多种缓控释剂型，可经多种途径给药应用于肿瘤治疗。5-氟尿嘧啶(5-Fu)植入剂成为国家食品药品监督管理局批准的第1个抗肿瘤植入剂，属我国拥有自主知识产权的国家重点新产品。各国学者对缓控释植入化疗做了大量的研究，并在脑恶性胶质瘤、消化系统恶性肿瘤、骨肿瘤、前列腺癌及妇科恶性肿瘤的

治疗中取得进展。侯振清等[20]采用乳化溶剂挥发法制备丝裂霉素植入式控释膜剂。荷瘤种鼠动物试验表明，丝裂霉素瘤内植入组抑瘤率明显高于对照组和腹腔注射组。因此，植入式丝裂霉素控释膜剂可能是一种有效治疗原发性肝肿瘤的药物新剂型。

3.3在呼吸系统疾病中的应用[21]

近年来，研究人员开发了各种呼吸系统药物新制剂、新剂型，如口腔速崩片、缓释制剂、控释制剂、口腔吸入剂和鼻腔吸入剂等。2006年2月，阿斯利康公司的布地奈德新氢氟烷抛射剂锨压式定量吸人剂首次在欧洲第一个市场芬兰获准上市，用于治疗成人和儿童哮喘。丙酸氟替卡松氢氟烷吸人气雾剂（商品名：Flovent HFA）是治疗哮喘药品丙酸氟替卡松吸入气雾剂的改进制剂。新制剂采用不破坏臭氧层的氢氟烷抛射剂HFA-134a。Flovent HFA系吸入型皮质激素类药物制剂，有助于减少呼吸道炎症——哮喘的主要病因之一。复方丙酸氟替卡松/沙美特罗250μg/5 0μg粉雾剂(商品名：Advair Diskus 250/50)，用于治疗慢性支气管炎引起的慢性阻塞性肺部疾病，临床研究表明，Advair Diskus 250/50改善肺功能较单使用长效支气管扩张药沙美特罗显著。

3.4在疼痛中的应用

口服疼痛类缓控释药物是指经口服延缓、控制药物释放或吸收的一类制剂。目前，口服吗啡缓释片(美施康定)，口服马多缓释片(奇曼丁)都可以缓释达12h左右。2000年，美国FDA又批准了日服一次的硫酸吗啡控释片，临床报告结果显示出良好的镇痛效应和耐受性。但是，口服缓控释剂型难以克服药物依赖等副作用，而且管理相对困难，容易造成药物滥用[22]。任进民等[23]通过分析总结了疼痛缓释剂型的概念及临床应用意义，对缓释、控释剂型的释药原理、结构和特点进行介绍，并综述常用镇痛药物缓控释制剂(盐酸羟考酮控释片，吗啡控释片，马多缓释片、缓释胶囊、芬太尼透皮贴剂)的临床应

用。

4 展望

缓控释技术发展迅速，缓控释制剂的研究开发和利用充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。这类制剂具有广阔的市场潜力和发展前景。但是在制剂品种方面，国外缓控释制剂已由单一处方向复方缓控释制剂发展，而且凝胶型和注射型缓控释制剂逐渐成为热点。理想的缓控释制剂应是：药物对靶部位选择性高，且能推迟必要的药效时间，迅速而完全地排泄，尽量不对其他脏器与组织产生不良反应。上述缓控释制剂与这一要求还有一段距离，还有望药学技术人员努力，因此缓控释制剂的研究开发工作任重而道远。

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