GLP的历史、现状及发展

３６　第２期（总第５２期）　重庆中草药研究　二ＯＯ五年十二月　ＧＬＰ的历史、现状及发展　丁季春　（重庆市中药研究院重庆４０００６５）　安全、有效、可控是新药研究开发中需要明确的三个基本问题，其中临床前安全性评价是决定新药能否进入临　床试验的关键因素之一。临床前安全性评价的目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据，预测上市新药对人　类健康的危害程度。临床前安全性评价研究的质量直接关系到人民用药的安全，ＧＬＰ的建立就是为了确保实验资料　的真实、完整和可靠。保障人民的用药安全。本文将对６１２的发展情况和动向进行论述。　１　ＧＬＰ的概念和目的　代表的”历史上的十大药害事件”震惊全球。　１．１名称：　几十年过去了，全世界从事药物研究的科　英文：Ｇｏｏｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）ｆｏｒ　技人员至今不能忘记，并以此事作为警钟长　Ｎｏｎ—－ｃｌｉｎｉｃａｌ　鸣。　中文：药品非临床研究质量管理规范　反应停事件后，世界各国开始重视临床前　非临床研究优良实验质量管理规范　的实验研究。美国议会对医药品规范问题十分　非临床优良实验研究管理规范　重视，从１９７４年开始美国的国会参议院检查了　１．２目的：　ＦＤＡ的新药评审情况。１７９５年ＦＤＡ检查了几家　为了提高药品非临床安全性评价研究的质　大药厂的资料，发现了许多问题严重又普遍。　．　量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，　２．２存在的主要问题：　保障人民用药安全。　２．２．１实验设施条件差　１．３种类：　２．２．２原始记录不全面、不准确、无签名和日　１．３．１人用药品　期、报告与原始记录不一致　１．３．２兽用药品、农药、饲料添加剂、有毒物质　２．２．３实验方案不合理及不按照方案实施　等。　２．２．４实验动物无恰当的编号、濒死动物未做　１．４范罔：　病理检查　适用于非临床安全性评价研究。　２．２．５技术人员未进行培训　２　ＧＬＰ的由来及国外形成过程　２．２．６管理者缺乏对工作人员的有效监督、未　２。１　ＧＬＰ的形成背景　对实验资料进行认真审查　随着第二次世界大战的结束，以欧美等先　２．２．７实验室规章制度不严不全　进国家为中心的产业复兴及现代化，大量的化　２．２．８不重视实验动物的饲养管理　学物质涌人人类生活的社会环境中，伴随产业　２．２．９资料缺乏准确性和完整性　的发展所带来的公害问题也逐渐的明显化、深　由此美国国会重视，ＦＤＡ紧张。国会拨专　刻化。在二十世纪五十一六十年代西德制药企　款，成立了ＧＬＰ专家委员会。　业研制开发的一种催眠药，由于欧洲大量孕妇　２．３　ＧＩＪＰ的形成过程　服用”反应停”而造成近万名胎儿畸形（海狗　１９７２年ｌＯ月２０日：新西兰在”实验室注册　肢），这是著名的”反应停”事件。以”反应停”为　法”中最先提出这一概念；　维普资讯 http://www.cqvip.com

二ＯＯ五年十二月　重庆中草药研究　第２期（总第５２期）　３７　１９７３年３月２７日：丹麦提出了“国家实验　验收检查指南（试行）》。国家科委颁布的ＧＬＰ　理事会法案；　在一定程度上推动了我国ＧＬＰ的发展，但我国　１７５年ＰＭＡ（９美国制药企业联合会）制定　的ＧＬＰ处于推行、指导和推荐阶段，并未正式　了企业ＧＬＰ草案；　执行，也没有监督检查。由于种种原因，我国的　１９７６年Ｉｉ月：美国开始试行ＧＬＰ规范；　ＧＬＰ未能得到很好的推广和实施，进展缓慢。　１９７８年１２月２２日：美国作为联邦法规颁　布；　１９７９年６月２０日：美国作为联邦法规正式　生效，８４年进行了修订完善；　１７９９年一１９８０年间，欧共定了关于实　施ＧＬＰ的原则性文件。　１９８１年４月１日：日本厚生省制定的ＧＬＰ　规范，正式生效。并在８２年、８８年进行了修订　和完善。　１９８３年：欧洲国际经合组织（ＯＥＣＤ）开始实　施ＧＬＰ。　英、德、法、荷、意大利、瑞士、韩国等相继实　施各自的ＧＬＰ。　３我国ＧＬＰ的发展概况　３．１历史　１９８５年以前，我国新药申报要求有毒理学　实验资料。１９８５年７月１日，我国实施《中华人　民共和国药品管理法》。根据药品管理法有关　新药审批的规定，卫生部制定并发布了《新药审　批办法》。该办法对毒理学评价作出了要求。　１９９３年７月正式颁布了由中国药学会、中　国药理学会有关专家编写的《新药（西药）临床　前研究指导原则》。　虽然我国在新药审批方面制定了新药毒理　学研究指导原则，但对毒理试验全过程进行质　量监督管理还不规范，新药审评中毒理试验资　料的质量不高。为了提高新药安全性的质量，　保证人民群众用药安全，使我国的新药安＿全性　评价研究符合国际规范，我国决定经过国外考　察和国内多次研讨会后，１９９３年１２月１１　Ｅｔ由　国家科委发布了《药品非临床研究质量管理规　定（试行）》，１９９４年１月１日开始试行。１９９６　年８月６日国家科委叉印发了《药品非临床研　究质量管理规定实施指南（试行）》和《执行情况　３．２现状　１９９８年６月，国家药品监督管理进行　了重大改革，成立了国家药品监督管理局，包括　ＧＬＰ在内的所有药品监督管理法规进行了执法　主体的转移，ＧＬＰ由国家药品监督管理局安全　监管司研究监督处主管。理顺了管理，为　ＧＬＰ的发展创造了条件。在研究监督处的组织　领导下，１９９８年８月召开了ＧＬＰ专家座谈会，　１９９８年１Ｏ月起重新修订ＧＬＰ，并于１９９９年１Ｏ　月１４日发布，１９９９年１１月１　Ｅｔ起施行《药品　非临床研究质量管理规范（试行）》。修改后ＧＬＰ　与１９９４年版的ＧＬＰ相比有如下改变。　３．２．１题目改变由原来的“规定”改为“规范”，　体现了法规特点。　３．２．２结构修改对内容重复和分散的论述做　了调整和删除，比原《规定》减少了９条；术语解　释条款提前。　３．２．３内容修改更加明确了各层次人员的职　责、质量保证部门的职责，明确了ＧＬＰ的监督、　检查及认证部门。取消了原《规定》中对违反规　定工作人员的行政处罚条款。　我国是世界上公布实施ＧＬＰ较晚的国家，　而且一直在试行，与发达国家的ＧＬＰ相比，差　距是明显的。但应该看到，经过努力，我国的　ＧＬＰ水平也在不断地提高。而且，“九五”期间国　家科委启动了“１０３５”工程，资助和扶持了几个　ＧＬＰ实验室，使得这些实验室的条件得到了相　应的改善。　２００３年５月２２日，中国ＧＬＰ认证步伐开始　加快。当日，ＳＦＤＡ公告了首批４家基本符合　ＧＬＰ要求的非临床研究机构的名单，由此敲响　了ＧＬＰ认证的锣鼓。时至今日，目前已经有中国　生物制品检定所国家药物安全性评价中心等　ｌ１家单位通过了ＧＬＰ认证。　维普资讯 http://www.cqvip.com

３８　第２期（总第５２期）　重庆中草药研究　二ＯＯ五年十二月　２００４年８月，国家食品药品监管局公布了　３．３．１．６原始记录缺失。　《药物研究监督管理办法（试行）》，其中第７３条　３．３．１．７观察记录不细、不准确。　规定：“未通过ＧＬＰ认证的机构所开展的药物　非临床安全性评价研究、未获得药物临床试验　３。３。１．８统计处理不准确。　３．３．１．９实验室设施不健全。　机构资格认定所开展的药物临床研究，其研究　３．３．１．１Ｏ先进仪器缺乏。　资料不能作为药品注册的有效申报资料。”也　３．３．１．１　１动物饲养管理设施不符合要求。　就是说，药物的安全性评价研究将逐步强制实　３．３．１．１２环境控制达不到要求。　施ＧＬＰ。２００５年１月１日起。《药物研究与监督　３．３．２实施ＧＬＰ存在的问题　管理办法》（以下简称《办法》）将分步实施、逐步　３．３．２．１法规体系尚不健全。　完善，创新药、中药注射剂、生物制品等产品类　别被首批确定强制实施ＧＬＰ。　此外，还有一个令人颇为振奋的消息。在　今年（２ｏｏ５）上半年召开的第１７次国际经济合　作发展组织（ＯＥＣＤ）工作会议上。我国被认可为　ＯＥＣＤ的观察员。　我国成为观察员后，ＯＥＣＤ将派工作组，对　我国主管部门的ＧＬＰ检查方式、进行检　查，符合要求的将被批准为ＯＥＣＤ化学品资料　互认的正式成员。之后，ＯＥＣＤ将建议成员国接　受我国符合ＧＬＰ的试验数据。这将意味着长久　以来制约我国新药研发的临床前数据认可瓶　颈，很可能从这里找到突破口，为今后我国药物　研究与国际接轨、研究数据国际互认打下基　础。　３．３存在的问题　虽然现在我国实施ＧＬＰ的步伐已经加快。　但应当认识到当前我国有关安全性评价的资料　还存在较严重的不足。ＧＩＪＰ的实施工作仍有待　于继续努力。　３．３．１新药审评中有关安全性评价资料存在　的问题　３．３．３．１非毒理学、药理学家负责毒理学评价　研究。　３．３．１．２实验操作人员对毒理学不熟悉。　３．３．１．３动物管理和饲养工作人员不是专业　人员。　３．３．１．４实验方案设计不科学，不符合统计学　原则。　３．３．１．５实验记录不全。　３．３．２．２投入严重不足。　３．３．２．３研究用新药申请（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ＩＮＤ申请）造假者尽有发生，缺　乏处理办法和法律依据。　３．３．２．４没有一套严格的ＧＬＰ实验室管理制　度。　３．３．２．５缺乏ＧＬＰ意识。　３．３．２。６具体要求不够，没有监督检查。　３．３．２．７没有开展谁工作谁负责，管理力度不　大。　３．３．２．８缺少学科带头人和管理人才。　３．３．２．９真正符合ＧＬＰ标准的实验室尚在建　设中。　认识这些不足有助于我国主管部门和　非临床研究机构增强实施ＧＬＰ的紧迫感和有　的放矢地解决问题。　我国已制定了实施ＧＬＰ的总体恩想和工　作目标。即在”十五”期间建立起我国药品研究　监督管理体系。使新药的安全性评价研究在　ＧＬＰ的条件下进行。　为实施工作目标主要采取以下措施。　①颁布ＧＬＰ（已颁布）。　②新修改的药品法第十三条规定，药品的　非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必　须按照药品监督管理部门的规定，实施　ＧＩＰ、０ＣＰ。　③颁布ＧＬＰ实施指南（２０ｏ１年）。　④严格药品研究监督管理。实施药品研究　机构登记备案制度，对不具备药品研究基本条　件的单位。不受理其新药申报。已印发《药品研　维普资讯 http://www.cqvip.com

二ＯＯ五年十二月　重庆中草药研究　第２期（总第５２期）　３９　究机构登记备案管理办法（试行）》。　告必须准确反映和记录所采用的方法与全部数　⑤严格药品研究实验记录管理，已正式下　据。　发《药品研究实验记录暂行规定》。　４．２促进ＧＬＰ实施的机制　⑥推行ＧＬＰ认证制度，逐步开展对符合　国家药品研发向”创新”转制；中药走向现　ＧＬＰ要求的实验室的认证。　代化和面向世界；上市药的再评价；进口药品的　⑦大力开展对实施ＧＬＰ的培训，逐步提高　安全评价；出口药品国际注册；甚至化学物质保　实施ＧＩＪＰ的水平。　健品、食品、农药、杀虫剂、化妆品、添加剂、色素　⑧加大监督检查的力度，例行检查，抽查和　的出口等，都需要在ＧＬＰ条件下安全评价数据　有因调查相结合。　支持，因此在国内迅速建立促进ＧＬＰ实施的机　⑨加大对药品研究违规行为处罚力度，减　制，使一批条件好的安全评价实验室尽快通过　少或杜绝弄虚作假行为，保证药品研究资料的　认证已是当务之急。可以选择一些有条件、有基　真实性和可靠性。已正式下发《药品研究和申　础的单位，由国家投资，首先建立几个国家中　报注册违规处理办法（试行）》。　心，大学研究所、药厂和企业公司根据需要和可　４我国实施ＧＬＰ应加强的问题　能（资格、人才、基础）创办或改造一批专业的、　药品非临床安全性评价研究机构实施ＧＬＰ　合同服务的实验室。一方面要统筹规划，合理利　已是大势所趋，但目前我国ＧＬＰ实施的现状不　用有限资金，建立国家中心和重点实验室；另一　容乐观。存在相当大的差距，主要表现在：组织　方面利用行政监督和新药审评技术杠杆的作　结构不够完善，研究人员的素质和技术水平亟　用，使这些实验室在药品的非临床研究中担当　待提高；缺乏严格的监督措施，管理规范难以落　领头羊角色，力争在３—５年内真正推动我国新　到实处；实验条件不符合要求，这些问题其实反　药的安全评价的研究水平上一个新台阶。　映了一些我国实施ＧＬＰ的根本问题，为此对我　４．３应坚持高起点不放松要求　国ＧＩＪＰ应注意以下问题。　我国ＧＬＰ实施已经近７年，实践中的种种　４．１　ＧＬＰ意识有待提高　困难使一些单位在实践中降低要求，搞起了所　大多数实验室难以树立正确的ＧＬＰ意识，　谓”中国式”的ＧＬＰ，其实这样是行不通的。这是　对ＧＬＰ的要点不明确，仅把实施ＧＬＰ当作一项　因为动物实验预测人体用药安全所提供的信息　任务，走个过场。实施ＧＬＰ，首先要求非临床研　是有限的，如不按ＧＬＰ严格要求，实验的可信度　究机构上下共同树立正确的ＧＬＰ意识，清楚地　更差，难以支持临床研究，更不利保证新药的安　意识到自己的职责，即非临床研究工作是～项　全。而ＧＬＰ标准作为国际认可的通行证，没有符　与用药安全和人民健康息息相关的基础性工　合ＧＬＰ要求的实验室，就不可能有双边或国际　作，工作的每一个环节都必须在科学的、全面　的认可，就谈不上新药走向世界和最大经济效　的、全过程的质量管理下完成。表现在每个人　益。因此必须坚持高起点和国际接轨，不能再走　身上就是全体工作人员人人从我做起，自觉遵　低水平、重复建设的老路。但在标准不能降低的　守ＧＬＰ中与自己工作职责相关的要求，以获得　前提下也必须从中国的实际出发，决不搞奢侈　准确的、可信的实验数据、结果、结论、报告。具　浪费，加强监督检查，决不搞虚假的ＧＬＰ达标的　体地说就是实验室主任要管好实验室，保障实　实验室，只有这样，才能达到建立和推行ＧＬＰ的　验必须有明确的方案、计划、程序、规范；工作人　真正目的。　员要认真接受技术培训，严格按照书面指令完　４．４应因地制宜，不奢华也不应付　成任务；建筑和设备、仪器必须正常维护，良好　ＧＬＰ履行应从实际出发，首先应该确定纳　运转；全部数据应有完好的记录和档案；总结报　入ＧＬＰ管理的范围：①全机构；②部分区域；③　维普资讯 http://www.cqvip.com

４０　第２期（总第５２期）　重庆中草药研究　二Ｏ０五年十－－ｆｌ　指定区域。要从原有的条件出发，因地制宜地　结果和评价报告的完整性可信性，产生错误的　去考虑规模、地理环境、使用面积、内部配置、空　研究结果，从而严重危害人体健康，造成重大隐　调、净化、消毒等，对ＧＬＰ要求理解越深，就越　患。　能把握住。既不”豪华”、追求不切实际的高标　准，也决不降低标准、勉强对付。　４．５管理部门应摆正角色，监督和倡导并重　从世界各国的ＧＬＰ来看，国家对实验室的　这些隐患虽然在我国没造成重大的人体危　害，但不能视而不见，必须清醒地加以警惕。因　为我国大量的创新药物基本上都是走仿制路　线，仿制的西药在国外已进行过临床安全性研　要求，单位的管理者对实验室的要求，都是采用　究、临床研究。甚至上市广泛用于患者；而中药　ＧＬＰ，不论是作为法律、标准或推荐性规定，都　是提出要求，培训和倡导为前提，但也都制定了　严格的监督和处罚措施。如有的国家对故意隐　瞒、造假是以欺诈罪诉诸法庭的；有的国家对提　供评价报告的单位进行定期和不定期检查，随　问题抽查、调阅检查报告和原始资料等，并根据　不同情节，采取警告、限期改正和拒绝接受等措　施，甚至永久停止对其报告的承认。因此我国　药监系统在促进我国新药发展时，也不能放松　研究的稽查工作，对违法行为应严厉处理，树立　Ｇ　的威慑力，推进Ｇ【Ｐ取得预期的成果。　５　ＧＬＰ在我国实施的必要性　ＧＬＰ作为保证药品非临床研究质量的一种　管理规范，它能使研究工作有章可循、严密有　序、相互衔接、紧密配合，保证实验数据和结论　的科学性、可信性和重复性。笔者认为我国实施　ＧＬＰ已是一种趋势。　５．１有利于改善我国药品非临床研究存在的　问题，消除新药研究的某些隐患　我国的药品非临床研究与国外发达国家相　比起步晚，有许多不完善之处，主要表现在：①　过去管理部门没有严格的数据审查和充分的监　督制度；②研究人员不具备相应的专业资格、经　历和充分的培训；③实施数据记录与报告不一　致，原始资料没有完好的保存；④实验中死亡动　物发病过程，没有详细的观察记录；⑤不遵守正　确的操作程序和方法；⑥缺乏对检测样品、试　剂、仪器、监测环境的详细记录；⑦随意挑选或　放弃数据，只采用好的数据；⑧实施动物分组、　标记、记录不清楚、不完整；⑨数据不完整、不正　确、缺乏审查跟踪。这些问题必然会影响实验　的研究开发主要集中在传统中药。因此就我国　目前的药品研究来看，新药的安全性其实在开　发前就已经经过了大量的验证，因此即使非临　床研究不够规范，对药品的安全性评价影响也　不大。所以我国过去虽然没有实施ＧＬＰ却没有　发生大的药害事件也就不足为奇了。　但是随着我国加入ｗｒｏ后药品知识产权　保护的加强，我国的新药研究必须要走上自行　研制的路线。对这样的创新药物来说，安全性是　没有保障的，如果不立即规范我国现有的非临　床安全性研究，就难以保障人民群众的用药安　全。所以。我国必须实施ＧＬＰ。这有利于改善我　国药品非临床研究存在的问题，消除新药研究　的一些隐患，保证药品的安全有效。　５．２有利于减少偶然误羔，保障结果的正确性　和可靠性　ＣＬＰ专家曾经对动物实验的误差做了认真　的分析。绝对偏差：非人为控制的生物自身和环　境自身的变动。如季节变化，性周期，日周期营　养、发育等。相对偏差；对实施处理、操作产生不　同的反应，如给药、手术、刺激等。偶然误差：偶　然出现，多方面，不同程度，不规则，如自然感　染，忘记给水、给食、给药，记录错误，操作不注　意，失误等。对于非人为控制绝对偏差和相对偏　差，即使实施ＧＬＰ也难以减少。因为虽然ＧＬＰ　要求专题负责人在研究工作开展前制定详细的　书面实施方案，从而督促其事先仔细考虑实施　模型、供试品和一系列与研究工作有关的实际　问题，但能否控制绝对偏差和相对偏差，如是否　探明了影响它们的各个因素和作用机制。是否　可以推知可能出现的实验偏差的范围，这是研　维普资讯 http://www.cqvip.com

二ＯＯ五年十二月　重庆中草药研究　第２期（总第５２期）　４１　究本身的技术问题，ＧＬＰ可以说与之没有关　非临床研究的实验室逐步向ＧＬＰ标准靠拢，尽　系。ＧＬＰ作用的对象是实验中可能人为产生的　快达到ＧＬＰ标准。ＧＬＰ是中医药全面振兴、走向　偶然误差。实施ＧＬＰ后首先可以最大限度地排　世界的需要，是中药研究科学化、标准化、国际　除由于人为的原因而产生的错误，从而尽可能　化的必要条件。作为科学的、规范的药品非临床　地在实施的早期阶段发现和改正这类错误；其　全面质量管理的规定，ＧＬＰ的实施，对药品非临　次及时发现这类错误，在事后可能追究其原因，　床安全性研究的全过程提出了一套规范化的要　管理科学与实验科学的有机结合。所以，从长远　向以创新为主过渡的需要，我国应该实施自己　的ＧＬＰ。　防止对实验的最终结果产生不良影响，在相当　求，使药品非临床研究纳入了规范化轨道，实现　大的程度上提高非临床安全性试验的可信性。　因此，实施ＧＬＰ有利于尽可能减少人为的误　利益出发，为适应我国新药研制从以仿制为主　差，得到可信性高的实验结果。　５．３有利于我国的新药研究和困际接轨　ＧＬＰ是我国新药研究和国际接轨的铺路　５．４本院的情况　石。我国研制和开发的新药要获得国际认可，　就我院而言，是专门从事药物研究的机构，　就必须具有在ＧＬＰ条件下实验获得的非临床　新药研究是我院一个非常重要研究领域，若不　这实　研究结果。ＩＣＨ就有规定：凡是不符合ＧＬＰ标准　搞ＧＬＰ，我们就不能再从事新药研究开发，我们必　的药品非临床安全性研究试验数据都属于假数　际上是一个新药研究的准入问题。因此，　据、不可信赖的数据。不实施ＧＬＰ极大地制约　须要进行ＧＬＰ建设。了我国自主创新的新药走向世界。以中药新药　研究为例，中药虽然有几千年的历史和长期临　床实践的基础，但就其新药的研究开发，仍需要　十分重视它的安全性、真实性、完整性和可靠　性。由于我国新药非临床安全性研究体系未能　场。因此，有必要对人才素质好、管理水平高、　我院建ＧＬＰ实验室应是有条件、有基础，并　具备基本的组织结构和科技人员。但要通过认　证，还有许多工作要做，必须要提高认识，必须　靠我们全院共同努力来完成。ＧＬＰ实验室建成　后，对我院整体科研水平的提升、毒理研究与国　业化、国际化有重要的现实意义。　与国际接轨，使我国中药新药难以进入国际市　际接轨，促进具有自主知识产权的创新药物产　研究思路活跃的科研机构增加投入，使中医药　（上接第９页）可按养虫室空间大小安排养虫容　长使用期和减少饲料腐烂对生境造成的污染，　器，按养虫容器的体积控制饲料植物的栽种量，　减少由于使用保鲜剂对环境造成的浪费和可能　按养虫空间的大小，饲料植物多少，合理投放蝙　产生的药害。　蝠蛾昆虫，至合理经济的虫口密度。因而　３．４能够减少病虫害。在室内可以人为控制其　充分利用空间和光能，饲料充分满足幼虫所需，　他害虫的进入，控制或减少病原菌的传人，从而　减少了浪费。　减少病虫害。活体植物生长可以分解吸收幼虫　取食掉落在环境中的饲料残屑、排泄的虫粪以　及死虫尸体作为有机肥料。这不但有利于植物　３．３幼虫能够获得活体饲料的营养。环境中有　良好的光照，使仍然处于光合生长状态中的植　物具有生命力，可源源不断合成新的营养物质　供给幼虫，为幼虫提供良好的饲料，与以往采用　割断了生长过程的饲料植物相比，更利于保障　幼虫的生长。　生长，还对饲养环境有净化作用，减少了饲料残　渣和虫粪腐烂造成的环境恶化，减少了病原菌　的滋生，从而减少了病害。光照也可以抑制饲养　环境中霉菌的滋生。　活体饲料植物有抗腐保鲜的能力，可以延