・１Ｏ２２・ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆ０ｎｎａｔｉｏｎ Ｓｅｃｔｉｏｎ ０ｆ Ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｎ州．２０ｏ８．Ｖ０１．２１．Ｎｏ．１１ 转化生长因子Ｉ３１与肺纤维化的研究进展 吴述光 综述，郭悦鹏 审校 （１．新乡医学院研究生处，河南新乡４５３ｏ０３；２．新乡医学院第一附属医院呼吸科） 摘要：目的 了解转化生长因子ｐ．（ＴＧＦ—ｐ ）与肺纤维化的相关性及肺纤维化的治疗现状。方法 应用 现代信息技术，通过互联网等查阅近年来国内外相关资料并进行分析、整理、总结，对转化生长因子ｐ。（ＴＧＦ— Ｂ ）的生物学特征、ＴＧＦ—Ｂ，与肺纤维化发病机制的相关性以及目前治疗肺纤维化的现状进行综述。结果 转化生长因子ｐ。（ＴＧＦ—ｐ ）在肺纤维化的发病机制中起到复杂的生物调节作用。结论 深入研究转化生长 因子Ｂ （ＴＧＦ—Ｂ，）与肺纤维化的发病之间的关系可以为临床上治疗肺纤维化提供新的思路。 关键词：转化生长因子ｐ ；肺纤维化 中图分类号：Ｒ６５５．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：ｌ００６—１９５９（２００８）１ｌ一１０２２—０４ ＳｔＩｌｄｙ ｏｆ ｔｒａｎｓｆ０邢ｉｎｇ ｇｒｏｗｔｂ ｆａｃｔ０ｒ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｏｕＵ０ｏｋ ｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ０ｆ ｐＩｌＩｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ＷＵ Ｓｈｕ—ｇｕａｎｇ ，ＧＵ０ Ｙｕｅ—ｐｅｎｇ （１．Ｇｍｄｕａｔｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ０ｆ Ｘｉｎｘｉａｎｇ Ｍｅ出ｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉｎｘｉａｎｇ ４５３００３，ＨｅｎａｎＰｍＶｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ０ｆ Ｘｉｎｘｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔ０ ｅｌｕｃｉｄａｔｅ ｃｏｎ℃ｌａｔｉｏｎ ０ｆ ｔｒａｎｓｆ０咖ｉｎｇ ｇｍｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐｌ（ＴＧＦ—ｐ１）ａｎｄ ｐｕＩｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｍｓｉｓ ａｎｄ ｄｅｖｅ１ｏｐｍｅｎｔ ０ｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕ１ｍ０ｎａｒｙ ６ｂｒ０ｓｉｓ． Ｍｅｔｈ０ｄｓ Ｂｙ ｍ０ｄｅｍ ｉｎｆ０ｒｒｎａｔｉ０ｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｓｕｃｈ ａｓ Ｉｎｔｅｍｅｔ， ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｆ０ｒｅｉｇｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ，ｓｏｒｔｅｄ ａｎｄ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ． ｎ１ｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｍｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ０ｆ ＴＧＦ— ｐ１，ｃ０ｎ．ｅ１ａｔｉｏｎ ０ｆ ＴＧＦ—ｐｌ ｗｉｔｈ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ０ｆ ｐｕ１ｍ０ｎａｒｙ ｆｉｂｍｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｃｅｎｔ ｔｈｅｍｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉ０ｎ ０ｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒ０一 ｓｉｓ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＴＧＦ—Ｂｌ ｐｌａｙｅｄ ａ ｖｅｒｙ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｇｕ１ａｔｉ０ｎ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ０ｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｒｏｓｉｓ．Ｃ０ｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｔｈｏｍｕｇｈ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｏｎ ｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＴＧＦ—ｐｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｍｓｉｓ ｍａｙ ｐｒ０ｖｉｄｅ ａ ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ０ｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｐｕｌｍ０ｎａｒｙ ｆｉｂｒ０ｓｉｓ． Ｋｅｙ ｗ０ｒｄｓ：ｔｒａｎｓｆ０ｒｍｉｎｇ ｇｒ０ｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐ１；ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒ０ｓｉｓ 肺纤维化（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ胁ｒ０ｓｉｓ，ＰＦ）是各种不同病因 的肺部疾病（如ｓＡＲｓ、特发性肺纤维化、结节病、尘 肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的肺纤维化，以及 维细胞增殖。 １ ＴＧＦ—Ｂ的生物学特征 １．１ ＴＧＦ—Ｂ超家族 胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等）的共同结局，主 要的病理特点是成纤维细胞增殖和大量细胞外基质积 聚，弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化，肺 纤维化晚期多引起心、肺功能衰竭而死亡，对人类危害 极大，其具体发病机制尚未完全阐明，临床治疗效果欠 佳。多种细胞及细胞因子都参与了肺纤维化的发生发 展过程。近年来，生长因子与肺纤维化的关系研究越 来越得到学者们的关注，特别是转化生长因子Ｂ （ＴＧＦ —转化生长因子ｐ（ｔｒａｎｓｆ０ｍｌｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔ０ｒｐ，ＴＧＦ —ｐ）是一组结构相关、功能相似的多功能活性多肽。 ＴＧＦ—ｐ存在于所有组织中，在骨、肺、肾及胎盘组织 中含量尤其丰富。目前的研究表明，ＴＧＦ—Ｂ超家族 至少包括３０种相关的蛋白，根据这些因子的亲缘关 系，可进一步划分为亚家族…，包括ＴＧＦ—ｐ 亚族 （ＴＧＦ—Ｂ 一６）、激动素（ａｃｔｉｖｉｎ）亚族（ＩｎｈｂＡ，Ｂ）、成骨 Ｂ ）在肺纤维化的发病过程中具有重要的作用，它 蛋白（ｂ０ｎｅｍ０ｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ）亚族、Ｖｇ１亚族 等 Ｊ。ＴＧＦ—Ｇ超家族所有成员都具有一些共同的 结构特征¨】 Ｊ。合成初期的前体分子，相对分子质量 较大，包括一个氨基末端信号肽，各种大小的活性分 子。前体分子在二元位点或ＲｘＸＲ位点裂解、释放出 在组织损伤早期和组织修复期都促进了肺纤维化的发 生。ＴＧＦ—ｐ 的促肺纤维化作用是通过多个环节刺激 各种细胞外基质成分的合成和沉积，以及促进肺成纤 收稿日期：２ｏｏ８—８—２４ Ｉ关学信息手术学分册２ｏｏ８年ｌ１月第２１卷第１１期 一・ｌＯ２３・ 个大约ｌ１０—１４０个氨基酸的成熟多肽。这样的多 由２条分子量为１１ Ｋｄ有１ｌ２个氨基酸构成的单链通 过二硫键结合而成的分子量为２５Ｋｄ的多肽。ＴＧＦ— Ｂ 主要分布在中胚层问叶组织细胞，其中血小板内 ＴＧＦ—Ｂ 含量极为丰富。已知ＴＧＦ—ｐ 只有与其受 体结合才能发挥生物学作用。ＴＧＦ—ｐ 受体分布极为 广泛，几乎所有正常细胞表面都有ＴＧＦ—ｐ 受体。哺 肽又称为亚单位。有两个相同或不同的亚单位组成的 二聚体具有生物活性。所有ＴＧＦ—ｐ家族成员都具有 高度保守的７个ｃｙｓ残基，其中６个ｃｙｓ残基相互靠 近，形成链内二硫键，将几个ｐ片层结构连接在一起， 形成一个称为半胱氨酸结的刚性结构，使ＴＧＦ—ｐ具 有耐热、耐酸碱和耐变性剂的特性。第７个ｃｙｓ形成 链间二硫键，将两个单体连接在一起，构成具有生物活 乳动物中ＴＧＦ—Ｂ 信号转导基因为ｓｍａｄ和Ｍａｄ的同 源基因，基因Ｓｍａｄ编码的转录因子Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ５ 性的二聚体。在ＴＧＦ—Ｂ超家族中，只有ｃＤＦ３和 ｃＤ 缺失链间二硫键，其单体问靠疏水键来维系。 ＴＣＦ—Ｂ家族各成员分子内部结构都比较疏松，内部 含数个水分子¨。Ｊ。 ・ １．２ ＴＧＦ—Ｂ的生物学效应 ＴＧＦ—Ｂ是一类具有双向调节功能的生长因子， 它具有多种生物学效应。ＴＧＦ一６在多种正常及转化 细胞中都有表达，如活化Ｔ细胞、巨噬细胞、星形胶质 细胞等，而血小板中含量尤多，它细胞生长、分化、 ＥｃＭ合成，在个体发育、免疫、炎症过程都有重要作 用。 ＴＧＦ—Ｂ不但刺激ＥｃＭ的产生，像胶原蛋白，蛋白 多糖，层粘连蛋白（１ａｍｉｎｉｎ，ＬＮ）和纤维连接蛋白（ｆｉ— ｂｍｎｅｃｔｉｎ，ＦＮ）等ＥｃＭ组分在ＴＧＦ—Ｂ的刺激下合成 增多，而且抑制降解ＥｃＭ的蛋白酶和基质酶的活性， 从而促使ＥｃＭ沉积。增加ＥｃＭ的作用是ＴＧＦ—Ｂ所 特异的。ＴＧＦ—Ｂ对炎症细胞和成纤维细胞具有强烈 的趋化作用，吸引这些细胞到创伤局部，增强炎症反 应。ＴＧＦ—Ｂ尚有促进成纤维细胞（Ｆｈ）增殖的作用， 刺激Ｆｂ合成胶原和ＦＮ并促使它们在ＥｃＭ的沉 积 。以上这些作用能增加创伤部位的细胞数量和 ＥｃＭ合成，有利于促进伤口填充和愈合。但另一方 面，ＴＧＦ—ｐ使ＥｃＭ过度表达而不被降解，导致瘢痕形 成。 １．３ ＴＧＦ—ｐ。的生物学特点 到目前为止，研究人员在脊椎动物中已发现５种 ＴＧＦ—ｐ蛋白，即ＴＧＦ—ｐ ～ｐ ，而哺乳动物中仅发现 ３种：ＴＧＦ—ｐ ～ｐ ，它们通过与相应的受体结合而 发挥生物作用。活化的ＴＧＦ—Ｂ过度表达对肺、肝、肾 等组织病理改变的影响非常显著，特别是致纤维化方 面。大量的研究表明，ＴＧＦ—Ｂ 与器官纤维化的关系 最为密切。转化生长因子一ｐ （Ｔｒａｎｓｆ０ｎｎｉｎｇ Ｇｒｏ、ｖｔｈ Ｆａｃｔｏｒｈｅｔａ１，ＴＧＦ—ｐ ）是一种多功能的细胞因子，是 是ＴＧＦ—ｐ 特异的细胞内信号转导分子，而ｓｍａｄ７则 是ＴＧＦ—ｐ 信号的拮抗因子，它能牢固地与ＴＧＦ—ｐ 型受体结合，使之无法将ｓｍａｄ２磷酸化，从而阻断ＴＧＦ —Ｂ 的信号转导途径 。Ｎａｋａｏ等＿１。。在博来霉素诱 导的小鼠肺纤维化模型气管内注入带有Ｓｍａｄ７ｃＤＮＡ 的腺病毒，结果表明，Ｉ型前胶原ＲＮＡ表达受抑制，羟 脯氨酸的含量降低，没有形成形态学上的纤维化改变。 ２ ＴＧＦ—Ｂ 与肺纤维化 肺纤维化（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｈｒｏｓｉｓ）根据其病因可分为 特发性和继发性两类，二者均以大量的成纤维细胞聚 集、细胞外基质（ＥＣＭ）沉积并伴有炎性病变和损伤所 致组织结构破坏为特征，是以弥漫性肺泡炎和肺泡结 构紊乱最终导致肺问质纤维化为特征的疾病。近年 来，随着研究的不断深入，大量的研究结果证实，细胞 因子在肺纤维化的发生发展中起着关键作用。此类细 胞因子有转化生长因子一ｐ（ＴＣ Ｆ— ）、血小板源生长 因子（ＰＤＧＦ）、结缔组织生长因子（ｃＴＧＦ）等。其中， ＴＧＦ—Ｂ是研究最深入、作用最重要的细胞因子，并被 认为是迄今发现的最强的细胞外基质沉积促进剂。转 化生长因子一ｐ（ＴＣＦ—ｐ）是一种生物学功能复杂的 细胞因子，参与细胞增殖、分化、凋亡、黏附和运动 及ＥｃＭ的分泌，是组织生长、修复、增殖的重要因子， 也是肺纤维化发生过程中最直接的细胞因子，它由体 内多种炎症细胞如嗜酸ｌ生粒细胞、中性粒细胞、巨噬细 胞及肌纤维细胞和成纤维细胞合成与分泌。在哺乳动 物中，ＴＧＦ—ｐ三种异构型（ＴＧＦ—ｐ 、ＴＧＦ—ｐ：、ＴＧＦ— ｐ ）的生物学特征基本相同，其中ＴＧＦ—ｐ 与肺纤维 化的关系最为密切，这在运用ＴＧ Ｆ—Ｂ 抗体减弱博来 霉素诱导的肺纤维化试验和特异性纤维性肺疾病的病 人检测到ＴＧＦ—Ｂ 的合成增加的事实中得到证实¨ 。 肺内分泌ＴＧＦ—Ｂ 的细胞较多，如肺泡巨噬细 胞、上皮细胞、成纤维细胞等 ，其中肺泡巨噬细胞和 ・１Ｏ２４・ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｂ玎Ｔ１ａｔｉ０ｎ Ｓｅｃｔｉｏｎ ０ｆ ０ｐｅｍｔｉｖｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｎ０ｖ．２００８．Ｖ０１．２１．Ｎｏ．１１ 上皮细胞可能是ＴＧＦ—Ｂｌ的主要来源 。ＴＧＦ—ｐ 在肺内的表达可以诱发驱动一个进行性的纤维化过 程，提示这一因子更重要的是在肺内启动了介于炎症 细胞之间、炎症细胞与肺组织结构细胞之间以及细胞 与细胞外基质之问维持炎症持续进行性发展的网络系 统。蔡后荣等 发现博莱霉素诱导大鼠实验性肺 纤维化，３、７ ｄ肺泡腔出现大量单个或成群的ＴＧＦ—Ｂ 阳性的肺泡巨噬细胞，支气管、细支气管粘膜上皮细胞 ＴＧＦ—ｐ 的表达也明显增强；ＴＣＦ—ｐ 在肺纤维化的 细胞因子网络中占主导地位，对单核巨噬细胞、中性粒 细胞、淋巴细胞等具趋化作用，并能促进肺纤维化相关 细胞因子ＴＮＦ一仅、ＩＬ一１、ＩＬ一６、血小板源生长因子 （ＰＤＧＦ）等的表达 。另外粒一单核细胞集落刺激因 子（ＧＭ—ｃｓｆ）、胰岛素样生长因子（ＧＩＦ）、ＩＬ一４等在肺 纤维化中的作用可能与ＴＧＦ—ｐ 有关¨ 。ＴＧＦ—ｐｌ 能够影响细胞外基质的代谢，促进肺纤维化的形成。 Ｍａｒｉｎａｉ等 研究发现，ＴＧＦ—Ｂｌ可以促进纤维连接蛋 白，弹性蛋白，Ｉ、ｍ、ｗ、Ｖ型胶原等细胞外基质蛋白及 透明质酸，硫酸软骨素等蛋白聚糖分子的合成与分泌。 ＴＧＦ一８ｌ可在基因转录和翻译水平上对胶原蛋白产生 影响价 上调胶原ｍＮＲＡ的转录，增加胶原蛋白的 合成；选择性抑制胶原酶、基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）的 表达，诱导组织基质金属蛋白酶抑制剂（ＴｌＭＰ）的表 达，使胶原降解减少。 纤维化是许多肺损伤的共同病理结局。其病理过 程中都有结缔组织增生，ＥＣＭ合成增加和病理性蓄 积，最终以ＥＣＭ的数量和组成成分变化为特征。Ｆｂ 是ＥＣＭ的主要来源 ，ＥＣＭ是引起细胞黏附、迁移、 增生、分化的共同物质基础 。ＥｃＭ包含多种成份， 如蛋白多糖、胶原、糖蛋白、胁ｒｏｎｅｃｔｉｎ等，在正常情况 下ＥｃＭ处于合成和降解的动态平衡状态。ＴＧＦ—Ｂ 是极强的潜在促进ＥｃＭ的集聚和作用的促动因 子 。Ｒ０ｂｅｒｔ等 。 认为ＴＧＦ—ｐ】促进ＥＣＭ的增加 有三种途径：①通过刺激基因转录来增加，包括糖蛋白 在内的不同ＥｃＭ蛋白成分合成和分泌的增加，包括刺 激成人肺成纤维细胞Ｉ、Ⅲ、Ｖ胶原蛋白、纤维连接蛋 白、凝血酶应答蛋白、骨桥蛋白、弹性蛋白、透明质酸、 骨连蛋白以及硫酸软骨素、硫酸皮肤蛋白等蛋白聚糖 分子的合成和分泌；②阻止蛋白激酶分泌，如丝氨酸蛋 白酶、血纤维蛋白溶酶原激活剂、金属蛋白酶类、胶原 酶以及弹性蛋白酶等，减少ＥｃＭ降解，并且促进蛋白 激酶抑制剂的分泌，如金属蛋白酶的组织型抑制剂以 及血纤维蛋白溶酶原抑制剂等；③增加ＥｃＭ细胞受体 合成的转录、翻译过程，增加它们在细胞膜的数量使之 能与ＥｃＭ黏附。ＴｃＦ—Ｂ 不但直接调节ＥｃＭ的合 成，而且调节ＥｃＭ受体的的合成和改变受体在细胞膜 的数量 ｊ。细胞和ＥｃＭ之间的信号传导是通过一种 被称为ｉｎｔｅｇｒｉｎ的特异细胞表面受体调节。已经证明 ＴＧＦ—ｐ 能够增加ＥｃＭ的细胞受体ｍＲＮＡ水平和细 胞产生受体亚单位的速度。ｉｎｔｅｇｒｉｎ调节胶原、ｆｉｂｒ０ｎｅ－ ｃｔｉｎ和Ｖｉｔｒ０ｎｃｔｉｎ等结合，ＴＧＦ—Ｂ向上调节其亚单位 ｐ 、 ｐ３，而且在不同细胞内选择调节不同的仅和ｐ 亚单位＿２ 。表明ＴＧ Ｆ—Ｂ 不仅是通过调节ＥｃＭ的 合成，而且通过调节细胞和ＥｃＭ的受体成分、数量以 及与细胞的结合能力来调节细胞的移行和分化 。 Ｒｉｈｓ等＿２ ７＿认为ＴｃＦ—Ｂ 对ｉｎｔｅ ｎ的复合物的调节是 肺病理性纤维化的重要病因。 ３结语与展望 肺纤维化（ｐｕｌｍ０ｎａｒｙ ｆｉｂｒ０ｓｉｓ）是一组免疫介导的 炎症性疾病，主要表现为肺泡炎症性损伤，肺内间质细 胞增生以及细胞外基质（ＥｃＭ）的大量沉积和广泛的 肺实质重建，其发病机制尚未完全阐明。近年来研究 发现，转化生长因子一ｐ （ＴＧＦ—ｐ ）是与肺纤维化发 病机制相关的一个重要的细胞因子，但是，肺纤维化的 发生、发展是一个非常复杂的多步骤的过程，不可能仅 仅是以ＴＧＦ—Ｂ 为介导的炎症损伤、损伤再修复和细 胞外基质沉积。ＴＧＦ—Ｂ 是一种直接致纤维化的细胞 因子，在肺纤维化过程中起着十分重要的作用。不过， 它并不是孤立的，其它细胞因子能协同ＴＧＦ—Ｂ 共同 发挥作用。例如，ＴＮＦ一仅和粒细胞、巨噬细胞集落刺 激因子通过上调ＴＧＦ—ｐ 分子蛋白也能介导其致纤 维化的作用 。通过阻断ＴＧＦ—Ｂ 的作用以治疗肺 纤维化疾病越来越引起人们的重视，但目前的问题是： （１）ＴＧＦ—ｐ 能否作为一个评价肺纤维化的病情的客 观指标，以及评价预后的可靠指标，尚需大量的研究， 目前的研究多集中在动物实验阶段。（２）ＴＧＦ—ｐ 与 肺纤维化的相关性的深入研究能否为临床上治疗肺纤 维化开辟一条新的思路。随着近年来对于肺纤维化的 发病机制与ＴＧＦ一８ 相关性的进一步的研究，今后对 于肺纤维化的治疗可能会以ＴＧＦ—ｐ 为治疗靶点，研 制开发出一些副作用小，疗效可靠的药物以改善肺纤 Ｉ英学信息手术学分册２００８年１１月第２１卷第ｌｌ 维化患者的生活质量，也会为肺纤维化的细胞因子治 疗以及基因治疗开辟新的思路。 ［参考文献］ ［１］谭龙益，孔宪涛．转化生长因子ｐ受体的研究进展［Ｊ］．国外医学临 床生物化学与检验学分册，１９９７，８（２）：６３—６６． ［２］Ｍａｓｓａｇｕｅ Ｊ．ＴＧＦ—ｐｓｉｇｎａｌ ｔｒ ｓｄｕｃｔｉ０ｎ［Ｊ］．Ａｎｎｕ ＲｅＶ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９８， ６７（７）：７５３—７９１． ［３］Ｐｉｅｋ Ｅ，Ｈｅｌｄｉｎ ｃＨ，Ｄ ｋｅ Ｐ．ｓｐｅｃｉ矗ｃｉｔｙ，ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＴＧＦ—Ｂｓｕｐｅｒｆａｍｉ１ｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＦＡｓＥＢＪ，１９９９，ｌ３（１５）：２１Ｏ５２— ２ｌ２４． ［４］Ｌａｓｋｙ ＪＡ，Ｂｒｏｄｙ ＡＲ．Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｍ）ｒ０ｓｉｓ ａｎｄ ｇｒ０ｗｔｈｆ．ｄｃｔ０ｒｓ［Ｊ］．ＥｎＶｉｒｏｎ Ｈｅａ１ｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２Ｏ０Ｏ，１Ｏ８：７５１—７６２． ［５］ＣｕｔｍｎｅｏＫＲ．Ｇｅｎｅｔｈｅｍｐｙｆ０ｒｔｉｓｓｕｅ ｒｅｇｃｎｅＬａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ ｃｅＩｌ Ｂｉ０ｃｈｅｍ， ２ｏｏ３．８８：４ｌ８—４２５． ［６］张丽萍，孙玉敏，何雪娟，等．ＰＤＴｃ抑制ＴＧＦ—ｐ１对肺纤维化模型 大鼠肺成纤维细胞的诱导作用［Ｊ］．天津医药，２Ｏ０８，３６（９）：６９５— ６９７． ［７］ｃｏｒｄｅｒｉ０ＭＦ．Ｂｅｙ０ｎｄｍｉｔ０ｎｌｙｃｉｎ：ＴＧＦ—Ｂ．衄ｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｐｒ０ｇ Ｒｅｙｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，２０ｏ２，２１（１）：７５—８９． ［８］Ｐ Ｊｎｈｎ ＨａＩｔ，ｓｈａｓ ｈａｎｋ ｄｅｅｐ，Ａ１ｅｘａｎｄｅｒ Ｂ，ｅｔ ａ１．ｃｒ）ｒｓｔａｌｓｔ ｍｃｔｕｒｅ ０ｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＴｐＲ２ ｅｃｔ０ｄ０ｍ—ＴＧＦ—ｐ３ ｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．Ｎａｔ ｓｔｍｃｔ Ｂｉ０ｌ，２００２， ９（３）：２０３． ［９］Ｈａｙａｓｈｉ Ｈ，Ａｂｄ０ｌ１ａｈ ｓ，Ｑｉｕ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＭＡＤ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｍｔｅｉｎｓｍａｄ７ ａｓｓ０ｃｉａｔｅｓ ｔｈ山ｅ ＴＧＦ ｂｅｔａ ｒｅｃｅｐｔ０ｒ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ０ｆ ＴＧＦｈｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ｃｅｌＩ，１９９７，８９（７）：ｌ１６５一ｌ１７３． ［１０］Ｎａｋａｏ Ａ，Ｆｕｊｉｉ Ｍ，Ｍａｔｓｕｍｕｍ Ｒ，ｅｔ ａ１． ＩＩｒａｎｓｉｅｎｔ ｇｅｎｅ ｔｍｎｓｆｅｒ ａｎｄ ｅｘ— ｐｒｅｓｓｉ０ｎ ｏｆ Ｓｍａｄ７ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂｌｅ０ｍｙｃｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ １ｕｎｇ ｆｉｂｒ０８ｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ［Ｊ］．Ｊ ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２ｏｏ１，ｌｏ４（１）：５—１１． ［１１］ｗａｌｋｅｒＴＲ，Ｍｏ０ｒｅ ＳＭ，ＬａｗｓｏｎＭＦ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｍｗｔＩｌｆｌａｃ－ ｔｏｒ—ＢＢ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎ０ｓｉｔｉｄｅ ３一ｋｉｎａｓｅ ａＩｌｄ ｐｒｕｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ：ｍｌｅ ｉｎ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ａｉｒｗａｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌ ｐｒ０１ｉｆｅｒａｔｉ０ｎ［Ｊ］．Ｍ０ｌ Ｐｈａ丌ｎａｃ０ｌ，ｌ９９８，５４：１０Ｏ７—１００５． ［１２］ｃ０ｋｅｒ ＲＫ，Ｌａｕｒｅｎｔ ＧＪ．Ｐｕｌｍ０ｎａｒｙｆｉｂｍ８ｉ８：ｅｙｔｏｋｊｎｅｓｉｎｔｈｅｂａｌａｎｅｅ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｒｅｓ ｒＪ，１９９８，１１：１２１８—１２２１． ［１３］蔡后荣，戴令娟，郑培德，等．博莱霉素致肺纤维化中ＴＧＦ—ｐ 表 达［Ｊ］．上海免疫学杂志，２０叭，２１（２）：９５—９７． ［１４］蔡后荣，戴令娟，郑培德，等．肺纤维化大鼠肺组织转化生长因子 Ｂｌ和前胶原基因的表达［Ｊ］．中华医学杂志，２００ｌ，８１：２４７—２４８． ［１５］ｕｌｒｉｋｅ Ｂａｎｒｎ１ａ，ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｐ ｓｐｅｅｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｎｆ Ｔｒａｎｓｆｂｍｒｉｎｇ Ｇｒ（】ｗｔｈ Ｆａｃｔ０ｒ—ｐｉｎ Ｌｕｎｇ Ｄｅｖｅｌ叩ｍｅｎｔ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ｃｈｅＢｔ，２０ｏ４， ｌ２５．７５４—７６５． ［１６］Ｌｅｅ Ｔｃ，Ｇ０ｌｄ ｕ，Ｒｅｉｂｍａｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ ｎｌ１ｎＩ１ｎｎｈｉ ｔｎＰｈＰｍ Ｐ ｌ０ｅａｌｉｚａｔｉ０ｎ ０ｆ Ｔｒａｌｎｓｆ０ｒｍｉｎｇ ｇｒ０ｗｔｈ ｆａｅｔ０ｒ—ｂｅｔａ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ一１ｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｅｔ０ｒ一１ ｉｎ ・１０２５・ Ａｓｂｅｓｔ０ｓｉｓ ｔｈｅ ｓｈｅｅｐ ｍｏｄｅｌ ｌ Ｊ］．Ｉｎｔ Ａｒｅｈｏｅｅｕｐ Ｅ１ｗｉｍｎ Ｈｅａｌ出， １９９７，６９（３）：１５７—１６４． ［１７］Ｍａｒｉａｎｉ ｒＪ，Ｒ０ｂｙ ＪＤ，Ｍｅｅｈ．ｄⅡｌ ＲＰ，ｅｔ ａ１．Ｌ０ｅａｌｉｚａｔｉ０ｎ ０ｆｔｙｐｅ １ ｐｍｅ０Ｉｌａ— ｇｅｎ Ｇｅｎｅ ｅｘＰｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｓ｜ｌｉｅａ—ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐ１ｉｅａｔｉ０ｎ ０ｆ ｔｒａｎｓｆ０ｒⅡ１ｉｎｇ ｇｒ０ｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ ａｓ ａ ｍｅｄｉａｔ０ｒ ０ｆ ６ｂｒ０ｓｉｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｐａｔｈ０ｌ，１９９６，ｌ４８（１）：ｌ５ｌ—ｌ６４， ［１８］Ｌｅｖｉ—ｓｅｈａ ｒＦ，Ｇａｒｈｕｚｅｎｋ０Ｅ，ＲｕｂｉｎＡ，ｅｔ ａ１．ＨｕｍａＩｌｅ０ｓｉｎｏ ＰｈＩ１ｓｒｅｇＩ１‘ ｌａｔｅ ｈｕｍａｎｌｕｎｇ ａＩｌｄ ｓｋｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄｆｉｂｒｕｂｌａｓｔ ＰｍＰｅｒｔｉｅｓｉｎＶｉｔｍ：ａｒ０ｌｅｆｂｒ ｔｒａｌｎｓｆ０Ｈｎｉｎｇ －（１ｗｔｈ ｆａｅｔ０ｒｈｅｔａ（ＴＧＦ—ｂｅｔａ）［Ｊ］．Ｐｒ０ｅ Ｎａｄ Ａｅａｄ ｓｅｉ ｕｓＡ，１９９９，９６（１７）：９６６Ｏ一９６６５． ［１９］Ｌｕｒｔｏｎ Ｊ，ｓｏｔ０ Ｈ，Ｎａｒａｙａｎａｎ Ａｓ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｕｇｌａｔｉ０ｎ ０ｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ６ｂｒ０。 ｂｌａｓｔ Ｃｌｑ—ｒｅｅｅ Ｐｔｏｒｓｂｙｔｒａｎｓ ｆ０ｎｎ ｉｎ ｇｍｗｔｈ ｆａｅｔ０ｒ—ｂｅｔａａｎｄ ｔｕｍ０ｒ ｎｅｅｒｏｓｉｓｆａｅｔｏｒ—ａｌｐｈａ［Ｊ］．Ｅｘｐ ＩＪｕｎｇ Ｒｅｓ，１９９９，２５（２）：１５ｌ一１６４． ［２Ｏ］Ａ ｂｅｒｇｅｌ ＲＰ，Ｐｉｚｚｕｒｒｏ Ｄ，Ｍｅｅｋｅｒ ｃＡ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｘａｌ ｃｏｍｐ０ｓｉｔｉ０ｎ ０ｆ ｔｈｅ ｃ０ｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ ｋｅｌｏｉｄｓ ａｎｄ ｃ０ｌｌａｇｅｎ ｍｅｔａｂ０１ｉｓｍ ｉｎ ｌｅｌｏｉｄ ｆｉｂｍ— ｂ１ａｓｔ ｃｕｌｔｕｒｅ８［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅ丌Ｔｌ ｆｄｙｏｌ，ｌ９８５，８４（５）：３８４． ［２１］Ｒ０ｂｉｎａＫＣ，Ｇｅ０ｆｆｒｌｅｙ ＪＬ，ｓｈａｈａｈｒｉａｒ ｓ，ｅｔ ａ１．ＴＧＦ—ｐ１、ＴＧＦ—ｐ２、ＴＧＦ —Ｂ３ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｆｉｂｒＵｂｌａｓｔ ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｐｍｄｕｔｉ０ｎ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ｂｕｔ ａｒｅ ｄｉ珏 ｒ＿ ｅｎｔｉａｌｌｙ ｅ ｐｒｅｓｓｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｂｌｅｏｍ ｙｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅ ｂｍｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１９９７，１５０（３）：９８１． ［２２］Ｙｕ Ｙ，ｓｗｅｅｎ ｙ Ｍ，ｚｈａｎｇ ｓ，ｅｔ ａ１．ＰＤＧＦ ｓｔｉｍ ｕ１ａｔｅ ｐｕｌｍ ０ｎａｒ）『ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍ０ｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅＩｌ ｐｍｌｉ ｍｔｉ０ｎ ｂｙ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ＴＲＰＣ６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉ０ｌ ｃｅ１ｌ Ｐｈｙｓｉ０ｌ，２ｏ０３，２８４（２）：ｃ３１６—３３Ｏ． ［２３］Ｈｉｌｄａ Ｌ．Ｇ ｒｉｔｔｅｒ，Ｉａｎ Ｙ．Ｒ．ＡｄａＩｌ１ ｓｏｎ ａｎｄ Ｇ ｉＵｉａｎ Ｍ．ｋｉｎｇ．Ｍ０ｄｕｌａｔｉｏｎ一 ０ｆ ｂｒ０ｂ１ａｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｎ０瑚ａｌ ａｎｄ ｓｉｌｉｃａ—ｅ ｐｏｓｅｄ ａｌｖｅ０ｌａ珊ａｃｒｏｐｈ－ ａｇｅｓ［Ｊ］．Ｊ０ｕｍａｌ ｏｆ Ｐａｌｈｏｌ０ｇｙ，１９８６，１４８：２６３—２７１． ［２４］Ｍａｎｅｌ Ｊ０瑁ａｎａ，Ｍｉｃｈａｅ１ Ｔ．Ｎ ｅｗｈｏｕｓｅ，ａｎｄ Ｊａｃｋ Ｇａｕｌｄｉｅ Ａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃ－ ｒ０ｐｈａｇｅ／ｐｅｒｉｐｈｅｒａ【ｂｉ００ｄ ｍ０ｎ０ｃｙｔｅ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔ０ｒｓ ｍ０ｄｕｌａｔｅ ｐｍｌｉｆｅｒ． ａｔｉ０ｎ ０ｆ ｐｒｉｍａｒｙｌｉｎｅｓ ０ｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ６ｂｒ０ｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｊ０ｕｍａｌ ０ｆ Ｌｅｕｋｏ— ｃｙｔｅ ｂｉｏ１０ｇｙ，ｌ９８７，４２：５１—６Ｏ． ［２５］Ｋｈａｌｉｌ Ｎ，Ｂｅｒｅｚａｎｙ ０，ｓｐ０ｍ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｍ ａｃｒ０ｐｈａｇｅ ｐｒ０ｄｕｃｔｉ０ｎ０ｆ ｔｍｎｓ— ｆ０ｎｎ ａｔｉｏｎ ｇｍｗｔｈ ｆａｃｔ０ｒｓ ａｎｄ ｆｉｂｒ０ｂｌａｓｔ ｃ０ｌｌｅｃｔｉ０ｎ ｓｙｎｔｈｅ８ｉｓ ｉｎ ｃｈｒＵｎｉｃ ｐｕｌｍ ｏｎａｒｙ ｉｎｎａｍｍａｔｉ０ｎ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１９８９，１７０（９）：７２７． ［２６］Ｒ０ｂｅｒｔ ＡＢ，Ｍｃｕｎｅ ＢＫ，ｓｐｏｍ ＭＢ．ＴＧＦ—Ｂ：Ｒｅｇｕｌａｔｉ０ｎ ０ｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕ－ ｌａｒｎ１ ａｔｒｉｘ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，１９９２，４ｌ（３）：５５７． ［２７］Ｒｉｈｓ Ｓ，ｗａｌｋｅｒ ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ，Ｖｉｒｃｈ０ｗ Ｊｃ，ｅｔ ８１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ麟ｐｒｅｓｓｉ０ｎ ０ｆ Ｂｉｎｔｒｇｒｉｎｓ ｏｎｂｍｃｈ０ａｌｖｅ０Ｊａｒ ｌａｖａｇｅ Ｔｌｙｍ ｐｈ０ｃｙｔｅ ｓｕｂｓｔｅｓ：Ｒ。ｇｕｌａｔｉ０ｎ ｐ—ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｃｍ８ｓｌｉｎｋｉｎｇ ａｎｄ ＴＧ Ｆ—Ｂ．Ａｍ Ｊ Ｒ ｅｓｐｉｒ Ｃｅ１ｌ Ｍ０ｌ Ｂｉ０ｌ， ｌ９９６，１５（３）：６ｏ０． ［２８］ｓｉｍｅ ＰＪ．Ｍａｒｒ ＲＡ，Ｇａｕｌｅｉｅ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｆｅｒ ０ｆ ｔｕｍ０ｒ ｎｅｃｍｓｉｓ ｆａｃｔ０ｒ一 ｔ０ ｒａｔ ｌｕｎｇ ｉｎｄｕｃｅ ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｎ栅ｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｔｃｈｙ ｉｎｔｅｒｓｔｉ— ｔｉａ１ ｆｉｂｒ（】ｇｅｎｅｓ ｉｓ ｗｅｔｈ ｉｎｄｕｃｔｉ０ｎ ０ｆ ｔｍｎｓｆ０ｎｌ１ｉｎｇ ｇｍｗｔｈ ｆａｃｔ０ｒ—ｐ ａｎｄ ｍｙ０ｆｉｂｍｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏ１，１９９８，１５３：８２５—８３２． （本文编辑：杨智华）
